楊萬秋，張旭東，陳清江

1)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科 河南新鄉(xiāng) 453100 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

2016 WHO淋巴瘤修訂分類把不含有MYC、BCL2和(或)BCL6基因易位且形態(tài)學(xué)介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)和伯基特淋巴瘤之間不能分類的淋巴瘤(DLBCL/BL)重新命名為高級別B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型(high grade B-cell lymphoma, not otherwise specified, HGBL,NOS)[1]。MYC、BCL2和(或)BCL6基因易位的B細(xì)胞淋巴瘤被定義為雙打擊淋巴瘤或三打擊淋巴瘤[2]。HGBL包含HGBL,NOS和HGBL伴有雙打擊/三打擊(high grade B-cell lymphoma with double-/triple-hit，HGBL-DT)，是一種高度侵襲性的成熟B細(xì)胞淋巴瘤，其發(fā)病率低，核型復(fù)雜，生存期短，復(fù)發(fā)率高，目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[3-4]。本研究對近5 a來本院有完整臨床病理資料的26例HGBL患者進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床和病理特征、治療效果等。

1 對象與方法

1.1研究對象收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科2014年6月至2019年4月收治的經(jīng)本院病理確診或至少經(jīng)過2家醫(yī)院病理會診的HGBL患者26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理形態(tài)學(xué)及免疫組化證實(shí)符合DLBCL或DLBCL/BL，病理診斷采用WHO 2016淋巴瘤分型標(biāo)準(zhǔn)。②經(jīng)熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH)檢測MYC、BCL2和BCL6基因。③病理診斷明確后至少行1周期化療方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。

臨床分期按Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞起源根據(jù)Hans免疫分型標(biāo)準(zhǔn)分為生發(fā)中心型B細(xì)胞(germinal center B-cell,GCB)和非生發(fā)中心型B細(xì)胞(non-germinal center B-cell,non-GCB)。

1.2觀測指標(biāo)收集患者確診時(shí)的年齡、性別、血清LDH、伴隨B癥狀情況、Ann Arbor分期、ECOG評分、IPI評分，侵犯部位、治療方案、治療效果、免疫組化(CD10、BCL6、MUM1、BCL2、MYC、Ki-67)檢測結(jié)果，F(xiàn)ISH(MYC、BCL2、BCL6)檢測結(jié)果。免疫組化CD10陽性>30%、MUM1陽性>30%、BCL6陽性>30%、MYC陽性>40%、BCL2陽性>50%為+；FISH基因檢測發(fā)現(xiàn)基因斷裂/易位為+。

1.3治療所有患者初治均采用化療為主的治療方案：包括EPOCH、Hyper CVAD、CODOX-M/IVAC、MA方案，部分患者聯(lián)合利妥昔單抗(rituximab,R)或行自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, Auto-HSCT)。

1.4療效評價(jià)每治療2個周期進(jìn)行療效評價(jià)，參考2016年LUGANO淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete remission,CR),部分緩解(partial remission,PR),疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。

1.5隨訪通過短信或電話方式隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年7月31日，隨訪時(shí)間為14(3～58)個月。總生存期(overall survival,OS)：指患者從確診開始至最后1次隨訪或死亡的時(shí)間。無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)：指患者從治療開始至第1次發(fā)生疾病進(jìn)展或最后一次隨訪或死亡的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1患者臨床與病理資料12例HGBL,NOS患者發(fā)病年齡55(24～72)歲。14例HGBL-DT患者發(fā)病年齡53(23～74)歲。HGBL,NOS組伴有B癥狀3例，包括發(fā)熱2例、體重減輕1例；HGBL-DT組伴有B癥狀6例，包括體重減輕3例、發(fā)熱2例、盜汗1例。HGBL,NOS組僅侵犯淋巴結(jié)者2例，常見的侵犯部位為胃腸道(6/12)、淋巴結(jié)(5/12)、骨(3/12)、骨髓(3/12)、肝(2/12)、腎上腺(2/12)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1/12)和其他(2/12)；HGBL-DT組僅侵犯淋巴結(jié)者3例，常見的侵犯部位為淋巴結(jié)(10/14)、胃腸道(4/14)、肺(3/14)、骨髓(3/14)、骨(3/14)、扁桃體(2/14)、中樞(2/14)和其他(5/14)，具體情況見表1。

表1 26例HGBL患者的臨床與病理資料

2.2免疫組化與FISH檢測結(jié)果

2.2.1 免疫組化 12例HGBL,NOS患者M(jìn)YC+BCL2+雙表達(dá)5例、GCB型10例。14例HGBL-DT患者M(jìn)YC+BCL2+雙表達(dá)10例，GCB型13例。

2.2.2 FISH HGBL,NOS組MYC+/BCL2-/BCL6-4例、MYC-/BCL2+3例、MYC-/BCL6+3例；HGBL-DT組MYC+/BCL2+/BCL6-7例、MYC+/BCL2-/BCL6+4例、MYC+/BCL2+/BCL6+3例。

2.3預(yù)后

2.3.1 療效 HGBL,NOS組中7例應(yīng)用EPOCH/REPOCH方案治療，CR 2例，PR 2例，SD 2例，PD 1例；3例應(yīng)用Hyper CVAD方案治療，CR 2例，SD 1例；2例患者應(yīng)用CODOX-M/IVAC方案治療均評價(jià)為CR。HGBL-DT組12例應(yīng)用EPOCH/REPOCH方案治療，CR 4例，PR 4例，SD 1例，PD 3例，其中1例達(dá)到CR后行Auto-HSCT,截至隨訪結(jié)束仍未復(fù)發(fā)且存活；2例侵犯中樞的患者應(yīng)用MA方案治療，PR 1例，SD 1例。

2.3.2 生存情況 HGBL,NOS組PFS為14(2～58)個月，OS為15(3～58)個月。HGBL-DT組PFS為7(2～26)個月，OS為11(4～48)個月。

3 討論

HGBL包含HGBL,NOS和HGBL-DT。HGBL,NOS形態(tài)學(xué)符合DLBCL/BL，同時(shí)基因不伴有雙打擊或三打擊；HGBL-DT形態(tài)學(xué)可能類似于B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病、BL、DLBCL、DLBCL/BL，同時(shí)基因伴有雙打擊或三打擊[1]。

HGBL,NOS來源于DLBCL/BL，好發(fā)于GCB型，易侵犯結(jié)外器官[5]。本研究結(jié)果表明12例HGBL,NOS患者GCB型10例、結(jié)外器官受侵占10例，兩者結(jié)果一致。MYC基因是一種核蛋白類的原癌基因，能夠促進(jìn)與細(xì)胞增殖有關(guān)基因的開放，從而產(chǎn)生細(xì)胞增殖效應(yīng)，參與腫瘤的形成及發(fā)展[6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)DLBCL/BL患者M(jìn)YC基因重排占58%，本研究12例HGBL,NOS患者中MYC+/BCL2-/BCL6-4例、MYC-/BCL2+3例、MYC-/BCL6+3例。HGBL,NOS生存期短，高強(qiáng)度化療方案CODOXM/IVAC較CHOP或CHOP樣方案更能改善患者生存[ 3，5],本研究2例患者行CODOX-M/IVAC方案治療后均評價(jià)為CR。

HGBL-DT具有較高的侵襲性和復(fù)發(fā)率，OS為2～64個月，好發(fā)于GCB型[8]。本研究結(jié)果表明14例HGBL-DT患者OS為11(4～48)個月，13例為GCB型。Sesques等[9]發(fā)現(xiàn)在HGBL-DT患者中超過80%的FISH結(jié)果為MYC+/BCL2+/BCL6-。本研究14例患者FISH結(jié)果中7例患者為MYC+/BCL2+/BCL6-，比例偏低。國內(nèi)有文獻(xiàn)[10]報(bào)道MYC+/BCL2+/BCL6-的比例僅為30%，與本研究結(jié)果接近，可能是由于我國MYC+/BCL2+/BCL6-發(fā)病率較西方人偏低。

HGBL-DT目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，應(yīng)用RCHOP方案療效差，易產(chǎn)生化療耐藥且復(fù)發(fā)率高，建議應(yīng)用強(qiáng)化誘導(dǎo)方案來改善預(yù)后[11]。Petrich等[12]發(fā)現(xiàn)DA-REPOCH可以改善患者的OS。本研究14例患者應(yīng)用MA、EPOCH/REPOCH方案治療,患者中位PFS、OS分別為7、11個月。目前HSCT治療HGBL-DT的證據(jù)尚不充分[11-12]，本研究1例HGBL-DT患者達(dá)到CR后行Auto-HSCT，截至隨訪結(jié)束未復(fù)發(fā)。

綜上所述，HGBL生存期短，易侵犯結(jié)外器官，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案和明確的不良預(yù)后因素，積極探索其治療方案及不良預(yù)后指標(biāo)是很有必要的。