鄧?yán)嫫?，程瑞文，?平，曹亞衡，劉 羽

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血管腫瘤介入科， 湖南 長沙41007)

宮頸癌是女性常見的婦科腫瘤之一，每年全世界約56.9萬新發(fā)患者，每年病死約31.1萬人[1]。外科手術(shù)和放化療是重要的治療策略，但是這些手段會導(dǎo)致患者機體組織結(jié)構(gòu)和耐受性改變，一旦復(fù)發(fā)，治療困難，預(yù)后差[2]，既往根治性放療后復(fù)發(fā)的病人尤為明顯。本文針對此類病人采用動脈灌注化療聯(lián)合125I粒子植入治療策略，探討其臨床療效和臨床意義，以期為臨床治療提供參考方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2018年12月本院收治的根治性放療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者40例為研究對象。同時具備以下標(biāo)準(zhǔn)納入研究[3]：①經(jīng)腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查和(或)病理活檢證實病灶復(fù)發(fā)；②病灶局部復(fù)發(fā)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③無外科根治性手術(shù)指征；④具有可供MRI或CT評價的可測量靶病灶；⑤生存期預(yù)計≥3個月。具備以下標(biāo)準(zhǔn)之一納入排除:①心腦血管疾病與肝腎功能障礙；②精神疾病、治療依從性差；③凝血功能障礙；④合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(糖尿病等)；⑤合并其他部位惡性腫瘤。單純灌注化療組和灌注粒子聯(lián)合組均20例，兩組病例資料比較，差異無顯著性(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組病例資料比較

1.2 器材和化療藥品

使用飛利浦Brillance 64多層螺旋CT機和GE HDxt 3.0T核磁共振，北京天航科霖科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的放射性粒子治療計劃系統(tǒng)，日本產(chǎn)18 G×200 mm穿刺針，北京安通放射性粒子植入槍。放射性碘125粒子由上海欣科股份有限公司生產(chǎn)，粒子活度為0.3～0.6 mCi。紫杉醇為浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格:30 mg/支，順鉑為齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格:10 mg/支。

1.3 方法

1.3.1 單純灌注化療組治療方法 采用經(jīng)動脈內(nèi)插管化療藥物灌注術(shù)方案。先雙側(cè)髂內(nèi)動脈分別插管造影，然后經(jīng)導(dǎo)管先后累計給予紫杉醇100 mg/m2和順鉑50 mg/m2，化療藥分別稀釋成100 mL緩慢灌注(考慮動脈內(nèi)高濃度化療藥物局部灌注給藥方式，藥效高。又因患者既往有過根治性放療和化療病史可能會一定程度導(dǎo)致骨髓造血功能抑制，故本研究降低化療藥物劑量)，根據(jù)雙側(cè)造影腫瘤染色權(quán)重分配雙側(cè)藥物比例，術(shù)后常規(guī)護(hù)胃、護(hù)肝、止嘔等對癥支持治療。

1.3.2 灌注粒子聯(lián)合組治療方法 采用動脈內(nèi)化療藥物灌注聯(lián)合125I粒子植方案，化療藥物灌注治療同單純灌注化療組，術(shù)后7天復(fù)查血象、凝血常規(guī)和CT增強掃描，125I粒子植入方法[3]:①將CT增強圖像導(dǎo)入治療計劃系統(tǒng)，確定靶區(qū)，制定完整的植入計劃，處方劑量為120 Gy，如果病灶鄰近輸尿管、直腸、膀胱、尿道及皮下時采用活度0.3 mCi粒子，距離以上組織1.0 cm。②按照直腸外科手術(shù)行術(shù)前腸道準(zhǔn)備，術(shù)前口服腸道、膀胱充盈對比劑及放置陰道栓，合并腎盂積水的患者術(shù)前先處理積水。③使用定位柵格在體表定位，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉，在預(yù)定穿刺點按計劃穿刺方向和深度使用18 G粒子植入針逐點進(jìn)行穿刺布針，必要時可采用實時超聲導(dǎo)向以避免膀胱、腸道、血管等組織器官損傷，經(jīng)CT掃描確定針尖深度達(dá)靶區(qū)最遠(yuǎn)后緣后，接放射性粒子植入槍，按照計劃以后退式逐個送入粒子，完成植入后行CT掃描，觀察粒子分布情況，傳輸圖像至計劃系統(tǒng)，即刻行劑量學(xué)評估，若出現(xiàn)冷區(qū)，在患者手術(shù)耐受能力允許情況下及時對粒子稀疏區(qū)進(jìn)行補種，否則1周后補種。④術(shù)后臥床休息，輻射防護(hù)護(hù)理，全靜脈營養(yǎng)支持24 h，止血、護(hù)胃等對癥支持治療。

1.3.3 隨訪方法 術(shù)后每周復(fù)查血常規(guī),連續(xù)3周；每月復(fù)查CT和/或者M(jìn)RI,連續(xù)3個月；后每3月復(fù)查CT和/或者M(jìn)RI，持續(xù)3次，然后每半年復(fù)查一次。

1.4 臨床療效

參考WHO實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR):腫瘤完全消失，影像學(xué)檢查不能顯示腫瘤或僅殘留粒子影像；部分緩解(PR):腫瘤最大徑比治療前減少≥50%；無變化(NC):腫瘤最大徑比治療前減少<50%或增大<25%；進(jìn)展(PD):腫瘤最大徑比治療前增大≥25%或粒子照射范圍內(nèi)出現(xiàn)新病灶。定義CR和PR病例為有效例數(shù)，有效率為(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，局部控制率為(CR+PR+NC)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 并發(fā)癥觀察指標(biāo)

①骨髓抑制，以粒細(xì)胞計數(shù)評估，計數(shù)(109/L)≥2.0為0度，1.9～1.5為Ⅰ度，1.4～1.0為Ⅱ度，0.9～0.5為Ⅲ度，<0.5為Ⅳ度。②觀察有無直腸瘺、尿道瘺和膀胱瘺等瘺形成。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0處理，計數(shù)資料行χ2檢驗，計量資料行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 粒子植入

聯(lián)合植入組靶區(qū)粒子植入的首次成功率95%(19/20)，單個病人植入18～60(42.46±5.75)顆粒子，粒子活度0.3～0.6(0.45±0.12)mCi，實際D90(90%腫瘤靶區(qū)接受的劑量)為50.6～180.5(120.1±20.6)Gy。

2.2 臨床療效

40例患者隨訪時間最短12個月，最長60個月，平均19.5個月。兩組的CR、PR、PD、總有效率、局部控制率分別比較，均P<0.05，提示兩組間的CR、PR、PD、總有效率、局部控制率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，初步結(jié)論為灌注粒子聯(lián)合組臨床療效明顯優(yōu)于單純灌注化療組臨床療效，詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較 (例)

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

單純灌注化療組在治療結(jié)束后第25天發(fā)生1例直腸膀胱瘺，灌注粒子聯(lián)合組在治療結(jié)束后第40天發(fā)生1例直腸陰道瘺。兩組治療結(jié)束后連續(xù)三周的血常規(guī)監(jiān)測，骨髓抑制發(fā)生情況見表3，因為0度和Ⅰ度骨髓抑制在臨床上不需要處理，故合并成一組進(jìn)行統(tǒng)計，兩組治療后1～3周骨髓抑制狀況的比較，經(jīng)檢驗0～Ⅰ度術(shù)后三周其χ2/P值分別為1.56/0.212、3.13/0.077、0.36/0.548，Ⅱ度其χ2/P值分別為1.11/0.292、1.59/0.212、0.36/0.548，術(shù)后1～2周發(fā)生Ⅲ度骨髓抑制其χ2/P值分別為0.36/0.548、1.11/0.292，以上均P>0.05，兩組骨髓抑制差異無顯著性，提示聯(lián)合粒子植入沒有明顯增加骨髓抑制的發(fā)生。

3 討 論

眾所周知，鱗癌占宮頸癌75%～80%[4]，放療是重要治療手段，既往根治性放療的宮頸癌復(fù)發(fā)患者，因組織和皮膚等曾接受過大劑量的射線，幾乎不

表3 兩組治療后1～3周骨髓抑制狀況的比較 (例)

能夠再次耐受外照射的劑量，復(fù)發(fā)的局部病灶內(nèi)照射成為重要的選擇[5-6]。125I粒子植入屬內(nèi)照射治療，其具有劑量分布可控性強、操作可重復(fù)性和微創(chuàng)性的特點，且治療不良反應(yīng)少的優(yōu)勢而成為近年來我國此類病人放療的推薦選擇之一[7-8]。

此類患者既往也可能經(jīng)歷了外科手術(shù)，其病灶部位局部解剖結(jié)構(gòu)可能受到嚴(yán)重破壞，復(fù)發(fā)后再次根治性切除手術(shù)變得十分困難?；熞彩浅Ｓ玫闹委煵呗灾?。順鉑屬周期非特異性化療藥，其抗癌活性跟血藥濃度呈正比，據(jù)報道[9]在復(fù)發(fā)型宮頸癌中靜脈單用有效率可達(dá)30%。紫杉醇是細(xì)胞特異性抗腫瘤活性藥物，通過抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，對癌細(xì)胞有直接殺傷效用，順鉑聯(lián)合紫杉醇方案是宮頸癌復(fù)發(fā)的常用化療方案。但復(fù)發(fā)的宮頸癌因既往的化療可能出現(xiàn)耐藥且復(fù)發(fā)病灶局部血供欠佳均可導(dǎo)致有效血藥濃度減低，這些因素可能導(dǎo)致目前靜脈化療療效不佳。經(jīng)髂內(nèi)動脈灌注化療理論上很好的解決了靜脈化療的缺陷。將導(dǎo)管直接插入腫瘤的供血動脈內(nèi)，緩慢灌注高濃度的化療藥物，因腫瘤組織內(nèi)血藥濃度高和首過效應(yīng)，可以顯著增加腫瘤的殺傷作用而提高療效。李博[10]采用順鉑+紫杉醇方案對比全身靜脈化療與動脈灌注化療對于中晚期宮頸癌的療效，結(jié)果提示動脈灌注化療用藥方式療效明顯優(yōu)于全身靜脈化療，其中動脈灌注化療組的CR、PR和總有效率高于本文單純灌注化療組數(shù)值，而PD低，分析主要原因可能為本文病例均為復(fù)發(fā)病例，可能存在化療藥物耐藥和局部血供不足有關(guān)。陳永富等[11]亦采用該化療方案對比全身靜脈化療與靜脈化療聯(lián)合125I粒子植入對復(fù)發(fā)型宮頸癌患者的療效，結(jié)果提示后者療效優(yōu)于單純靜脈化療，其聯(lián)合組的NC(12%)、PD(10%)、總有效率(78%)和局部控制率(90%)與本文灌注粒子聯(lián)合組的NC(15%)、PD(10%)、總有效率(75%)和局部控制率(90%)一致，但本文復(fù)發(fā)病例動脈灌注化療治療僅執(zhí)行一次后植入粒子觀察療效，而他們連續(xù)四次靜脈化療后才植入粒子觀察療效，結(jié)果一致提示動脈灌注化療優(yōu)于全身靜脈化療，且本研究的CR(30%)高于其CR(18%)，本文灌注粒子聯(lián)合組使用的治療策略可能優(yōu)于靜脈化療聯(lián)合125I放射性粒子植入。栗國梁等[12]對比單純125I粒子植入與聯(lián)合鴉膽子油動脈灌注對于復(fù)發(fā)宮頸癌的療效，其結(jié)論為后者(聯(lián)合組)的療效顯著，其聯(lián)合組的NC(12.5%)、PD(5%)、總有效率(82.5%)與本文灌注粒子聯(lián)合組的NC(15%)、PD(10%)、總有效率(75%)大致相仿，但本文灌注粒子聯(lián)合組的CR(30%)高于其CR(17.5%)，分析可能與本研究使用的順鉑+紫杉醇化療方案區(qū)別于鴉膽子油有關(guān)。Han 等[13]對17 例復(fù)發(fā)宮頸癌患者采用放射性粒子植入治療，其CR(35.2%)和本文CR接近，但其PR(23.5%)和有效率(58.8%)明顯低于本文灌注粒子聯(lián)合組的30%、75%，而其PD(41.2%)顯著高于本文，其整體療效低于本灌注粒子聯(lián)合組，可能與本研究聯(lián)合動脈灌注化療有關(guān)。

粒子植入術(shù)中的并發(fā)癥主要存在穿刺布種過程中，CT引導(dǎo)和術(shù)前計劃使得發(fā)生率很低[8,14]，近年來，3D打印技術(shù)的應(yīng)用[15]，個體化模板設(shè)計和打印，提高了布種位置的精確性，同時縮短了手術(shù)時間，減少調(diào)針次數(shù)，可以很大程度地減輕患者痛苦，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。粒子植入術(shù)后的并發(fā)癥主要與粒子劑量和所在位置有關(guān)，常見的是劑量過大導(dǎo)致鄰近組織損傷，甚至壞死和穿孔形成瘺道、瘺管。粒子計劃系統(tǒng)的使用使得劑量精準(zhǔn)，聯(lián)合模板的使用可以真正實現(xiàn)精準(zhǔn)個體化內(nèi)放療。本研究中單純灌注化療組發(fā)生的1例瘺，分析可能與根治性放療有關(guān)，聯(lián)合植入組發(fā)生的1例瘺，其位置區(qū)域周邊無125I粒子存在，理論上與粒子的輻射無關(guān)，也可能是與根治性放療有關(guān)。本文兩組對骨髓的抑制差異無顯著性，與粒子在腫瘤區(qū)域內(nèi)輻射距離短，對骨髓影響少有關(guān)。骨髓抑制與化療藥物密切相關(guān)，聯(lián)合方案沒有明顯增加骨髓抑制。

本文收集的病例數(shù)僅40例，樣本量偏少，且病例時間分布跨度大，未能夠?qū)ι媛蔬M(jìn)行統(tǒng)計，增加樣本量和延長隨訪時間可進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，經(jīng)髂內(nèi)動脈灌注化療聯(lián)合125I粒子植入治療對根治性放療后宮頸癌復(fù)發(fā)患者有較好的臨床療效，值得進(jìn)一步研究。