李 存， 習(xí)新聰， 張 函， 康慧聰， 蔡宏斌

1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430030 2上海市第六人民醫(yī)院放射介入科，上海 200233 3武漢市第九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430081

急性缺血性腦血管病危險(xiǎn)因素眾多，其中高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙及飲酒史都被認(rèn)為是其重要危險(xiǎn)因素[1]。依據(jù)當(dāng)前國際廣泛使用的TOAST病因分型其可分為五型：大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型[2]。其中不明原因型又被稱為隱源型，指經(jīng)過各種檢查手段仍找不到病因的缺血性腦血管病。近年來研究表明，急性缺血性腦血管病患者中32%的患者屬于隱源性缺血性腦血管病[3]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)隱源性缺血性腦血管病與卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)關(guān)系密切，有研究發(fā)現(xiàn)49.3%隱源性缺血性腦血管病為PFO所致[4]。然而臨床上對PFO所致缺血性腦血管病的認(rèn)識不足，原因包括：缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無法與腦動(dòng)脈病變及心源性病因所致缺血性腦血管病早期鑒別；臨床醫(yī)生對PFO所致缺血性腦血管病的關(guān)注度不夠，尚未認(rèn)識其特征性臨床表現(xiàn)；有些研究入組時(shí)并未完全排除其他病因所致缺血性腦血管病，導(dǎo)致結(jié)論的臨床意義受限。因此，本研究總結(jié)了我院5例PFO相關(guān)的隱源性急性缺血性腦血管病患者的臨床特征，并進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床早期診斷的可能標(biāo)志物，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識及早期識別率。

1 資料與方法

1.1 研究對象和診斷標(biāo)準(zhǔn)

收集2019年1月至2019年8月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療并經(jīng)頭部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler，TCD)發(fā)泡實(shí)驗(yàn)及經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography，TEE)檢查確診的隱源性急性缺血性腦血管病合并PFO的患者臨床和影像學(xué)資料。短暫性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)及缺血性卒中的診斷參考大于16歲人群卒中和TIA的診斷及初期管理[4]進(jìn)行。隱源性卒中又稱不明原因性卒中，其診斷參考目前國際廣泛使用的TOAST病因分型[2]。本組5例患者均進(jìn)行系統(tǒng)的病因?qū)W篩查，包括血液實(shí)驗(yàn)室檢查及24 h心電圖、心臟超聲、TCD及頸動(dòng)脈超聲、頭頸血管成像(computed tomography angiography，CTA)/磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)等，最終診斷為隱源性卒中，PFO經(jīng)TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)及TEE檢查明確。

1.2 一般臨床資料

收集患者臨床病史資料及其輔助實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料。其中包括一般人口學(xué)資料(年齡、性別)，現(xiàn)病史，既往史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、心臟疾病等病史)，家族史、個(gè)人史(吸煙、飲酒史、飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等)。登記患者臨床體征、心電圖、心臟超聲、頸動(dòng)脈超聲，并記錄詳細(xì)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料包括血常規(guī)、血生化、血糖、血脂、同型半胱氨酸、營養(yǎng)性貧血(葉酸、維生素B12)、凝血功能等。血液標(biāo)本收集及測定：所有入選者均抽取早晨空腹肘正中靜脈血4 mL，應(yīng)用美國Roche公司全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行分析。具體判定標(biāo)準(zhǔn)如下：①吸煙，指每天吸煙1支以上，連續(xù)3個(gè)月或更長。②飲酒，指平均每天飲酒折合乙醇量15 g以上，連續(xù)3個(gè)月或更長。③高血壓，符合《中國高血壓防治指南》中的定義與分類。④糖尿病，符合《中國糖尿病防治指南》中的定義與分類。⑤高脂血癥，指血LDL≥3.17 mmol/L。

1.3 影像學(xué)資料

頭顱MRI檢查采用西門子公司Sonata 3.0 T超導(dǎo)MR成像儀進(jìn)行掃描，包括T1序列、T2序列、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)、頭頸MRA、彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)，同時(shí)計(jì)算顯著彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)。

頭頸CTA檢查使用GE公司的Light speed VCT或GE HD750CT。掃描范圍為頭頸部。頭頸部聯(lián)合檢查以第4頸椎椎體水平行同層動(dòng)態(tài)掃描。

1.4 PFO相關(guān)檢查

TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)檢查方法：患者仰臥于檢查床上，肘靜脈留置通路連接三通管，囑患者做Valsalva動(dòng)作，將充分混合后氣水混合物彈丸式注射，通過監(jiān)測大腦中動(dòng)脈微氣泡信號判定有無微栓子。

TEE檢查方法：采用食道超聲進(jìn)行多切面觀察記錄，在雙心房切面直接觀察卵圓孔直徑。

2 結(jié)果

2.1 缺血性腦血管病合并PFO患者的臨床特征分析

本研究共納入5例患者，其中男性4例，女性1例。平均發(fā)病年齡為(52.0±9.4)(39～63)歲。5例患者中2例有高血壓病史，其中1例患者規(guī)律服藥，血壓控制尚可，1例患者入院前未服藥；2例有糖尿病病史，其中1例患者規(guī)律服藥，控制尚可，1例患者入院前未服藥；1例患者有高血脂病史，入院前未服藥；2例有吸煙史。5例患者均無卒中家族史。5例患者中1例同時(shí)累及前后循環(huán)，余4例僅累及前循環(huán)，1例為短暫性腦缺血，4例為急性腦梗死。4例腦梗死患者NIHSS評分為(2.2±1.7)分(0～5分)。5例均表現(xiàn)為偏癱，1例患者表現(xiàn)為面舌癱，1例表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，2例患者為偏癱伴面舌癱，1例患者表現(xiàn)為偏癱伴構(gòu)音障礙。

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)：5例患者中2例尿酸水平升高，1例血脂水平升高(該患者尿酸水平亦升高)，2例實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果未見明顯異常。

心電圖檢查：5例患者中，1例示房性早搏，1例示前側(cè)壁ST段壓低，余3例患者心電圖檢查未見異常。

心臟超聲檢查：1例可見心房水平細(xì)束左向右分流，1例可見室間隔增厚、左房擴(kuò)大及心律失常(心電圖為房性早搏)，1例示升主動(dòng)脈近端增寬及左房擴(kuò)大，2例檢查結(jié)果正常。

頸動(dòng)脈超聲檢查：2例示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，未見充盈缺損，3例未見異常。

頭頸CTA及MRA檢查：4例患者行頭頸CTA

檢查，其中3例顯示動(dòng)脈硬化，1例顯示胚胎型大腦后動(dòng)脈；1例患者行MRA檢查，結(jié)果未見異常。

2.2 PFO所致卒中的影像學(xué)特征分析

5例患者均完成頭部磁共振平掃及DWI檢查。1項(xiàng)納入117例患者的研究將DWI上病灶直徑小于等于15 mm定義為小梗死，DWI上病灶直徑大于15 mm定義為大梗死[5]，本研究采用該標(biāo)準(zhǔn)。除1例TIA患者磁共振檢查未見急性梗死灶外，余4例均可見急性腦梗死病灶，其中1例為單一皮層梗死病灶，1例為多發(fā)皮層及基底節(jié)梗死病灶，1例為單一皮層下梗死病灶，1例為多發(fā)皮層下及基底節(jié)區(qū)梗死病灶，包含小梗死病灶及大梗死病灶(表1，圖1)。

表1 5例患者的磁共振影像學(xué)特征Table 1 Magnetic resonance imaging characteristics of the 5 patients

圖中可見右側(cè)額顳枕葉、島葉、基底節(jié)區(qū)散在多發(fā)長T2病灶，DWI及ADC圖提示彌散受限。A、E：T2序列；B、F：FLAIR序列；C、G：DWI序列；D、H：ADC序列圖1 PFO所致卒中的典型磁共振圖像Fig.1 Typical magnetic resonance images of stroke caused by PFO

2.3 PFO所致卒中患者的卵圓孔未閉情況分析

5例患者均完成TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)檢查，且結(jié)果均為陽性。1例患者因肺部感染未行TEE檢查，其余4例患者TEE檢查結(jié)果均為陽性，提示右向左分流，其中3例患者為大量分流。大量分流患者中1例(1/3)心臟超聲檢查可見心房水平細(xì)束右向左分流，靜息狀態(tài)下即可有栓子通過卵圓孔進(jìn)入左心房，分流量大，2例患者(2/3)TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)即可見雨簾樣氣泡，分流量較大，靜息狀態(tài)下左心也可見氣泡出現(xiàn)。

2.4 近期預(yù)后

本研究中5例患者中1例患者因肺部感染未行卵圓孔封堵術(shù)，4例行卵圓孔封堵術(shù)。5例患者出院時(shí)改良Rankin評分(mRS評分)均為1分，Barthel指數(shù)(BI)評分為100分，無影響生活能力的功能殘疾。

3 討論

臨床治療缺血性腦血管病時(shí)，查找并去除病因、控制其可控性危險(xiǎn)因素是降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵及二級預(yù)防的核心。急性缺血性腦血管病原因眾多，其中經(jīng)過系統(tǒng)檢查仍未找到原因的卒中又被稱為隱源性缺血性腦血管病。隱源性缺血性腦血管病與PFO關(guān)系密切。卵圓孔是胎兒期生理性孔道，一般在胎兒出生后自動(dòng)閉合，若3歲以后還未閉合被稱為PFO，是最常見的先天性心臟畸形[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，PFO所致缺血性腦血管病與反常栓塞[8]相關(guān)的可能性最大。正常情況下，左心房內(nèi)壓力大于右心房，在某些導(dǎo)致右心房壓力增高的情況下(Valsalva動(dòng)作)，右心房或腔靜脈系統(tǒng)的栓子可以通過未閉合的卵圓孔從右心直接進(jìn)入左心，堵塞小動(dòng)脈，導(dǎo)致缺血性腦血管病。評價(jià)PFO分流特征的解剖因素包括隧道長度、房間隔間錯(cuò)位的程度(受間隔緣心房伸展的影響)及房間隔瘤的存在及嚴(yán)重程度[9]。PFO的診斷方法眾多，如TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)、TEE等，其中TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)敏感度最高，可達(dá)96%，但特異性低，可作為初篩。TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)診斷卵圓孔未閉的陽性率有賴于Valsalva動(dòng)作是否規(guī)范。TEE敏感度雖然只有46%，但特異度可達(dá)99%，文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)TEE診斷的卵圓孔未閉與尸檢研究發(fā)現(xiàn)的相似，因此TEE可作為PFO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。因?yàn)門EE為有創(chuàng)性檢查，臨床上一般建議缺血性腦血管病患者常規(guī)進(jìn)行TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)檢查，陽性者再進(jìn)行TEE檢查[10-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)PFO所致缺血性腦血管病多為輕型卒中，結(jié)合5例患者頭部MRI表現(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)PFO所致缺血性腦血管病以單一或多發(fā)、皮層或/和皮層下小梗死病灶多見，我們分析PFO所致卒中低NIHSS評分是由于：一方面栓子微小從而梗死范圍小，另一方面栓塞分布于皮層或皮層下，基底節(jié)不易受累，不引起嚴(yán)重肢體癱瘓。PFO所致缺血性卒中的發(fā)生有賴于Valsalva動(dòng)作，放射性核素靜脈造影術(shù)顯示，PFO患者在Valsalva動(dòng)作后，椎基底動(dòng)脈有過多的血流，所以有研究發(fā)現(xiàn)PFO相關(guān)缺血性腦血管病以后循環(huán)多見[5]。同時(shí)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)受到較少的腎上腺素能神經(jīng)支配[13]，因此這一區(qū)域更容易發(fā)生高侵襲性腦病[14]。當(dāng)Valsalva動(dòng)作增加交感神經(jīng)張力時(shí)，對交感神經(jīng)反應(yīng)差的椎基底動(dòng)脈循環(huán)血流量增加，更容易出現(xiàn)卒中。本研究5例患者均表現(xiàn)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)受累，1例患者為頸內(nèi)動(dòng)脈及椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)同時(shí)受累，其中3例患者為大量分流，提示PFO相關(guān)卒中的栓塞部位及腦循環(huán)受累的系統(tǒng)分布與分流量及分流特征有密切關(guān)系，因此不能僅僅依據(jù)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)受累作為PFO所致缺血性腦血管病的預(yù)測因素。

近年來關(guān)于PFO所致缺血性腦血管病患者是否要進(jìn)行介入封堵治療，一直是爭論的焦點(diǎn)?；赗ESPECT研究結(jié)果[15]，對于隱源性缺血性腦血管病患者，存在PFO時(shí)，目前國際推薦原則為年齡小于55歲患者中，存在房間隔動(dòng)脈瘤或中-大量分流患者建議直接封堵治療；年齡小于55歲且無房間隔動(dòng)脈瘤及少-中量分流、年齡55～60歲且存在房間隔動(dòng)脈瘤或中-大量分流可考慮分流；年齡55～60歲且無房間隔動(dòng)脈瘤及少-中量分流可考慮分流或藥物治療，年齡大于60歲患者建議藥物治療[15]。本研究中，5例患者中1例患者因肺部感染未行封堵，進(jìn)行封堵的4例患者圍術(shù)期未發(fā)生房顫、出血等并發(fā)癥，住院期間無缺血事件再發(fā)。

本病例研究提示PFO與隱源性缺血性腦血管病關(guān)系密切，PFO在缺血性腦血管病病因篩查中有很大的臨床價(jià)值，且PFO所致缺血性腦血管病在臨床上有一定的特征性表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)，包括發(fā)病年齡輕，低NIHSS評分的輕型卒中，影像學(xué)表現(xiàn)為皮層或皮層下受累為主而基底節(jié)區(qū)受累少，多發(fā)病灶等，認(rèn)識這些臨床標(biāo)記性特征將極大提高PFO所致缺血性腦血管病的早期診斷率。當(dāng)然，本研究結(jié)論受到病例數(shù)量限制，相信隨著臨床病例的不斷積累，我們會(huì)逐漸深化對PFO所致缺血性腦血管病的認(rèn)識，提高隱源性缺血性腦血管病的病因篩查率，大大降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。