陳艷，胡衛(wèi)平，吳大保，周穎，趙衛(wèi)東，申震

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科，合肥 230001]

早期卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤(MOGCTs)較少見，約占卵巢生殖細(xì)胞腫瘤的2%～5%[1]。幼女及年輕女性好發(fā)[2]，常在疾病早期即被診斷。主要包括無性細(xì)胞瘤、卵巢惡性畸胎瘤、卵黃囊瘤及混合型生殖細(xì)胞腫瘤等病理類型。治療主要包括手術(shù)及化療。有生育要求者，不論何期別，均可保留生育功能，無生育要求患者可行根治性手術(shù)。關(guān)于早期MOGCTs患者是否行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(LND)仍有爭議。據(jù)研究報(bào)道，MOGCTs患者中7.4%～11.8%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此認(rèn)為行LND更可靠[3-4]。但也有研究表明，對(duì)于僅有卵巢病灶且術(shù)后需化療的患者，LND并不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[5-6]。因此本研究就LND對(duì)早期MOGCTs患者的生存及預(yù)后是否有影響作進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年11月至2019年7月我院收治的52例早期MOGCTs患者的臨床資料，全部患者均行手術(shù)治療，并經(jīng)病理診斷證實(shí)。臨床資料齊全，隨訪可靠。

1.2 手術(shù)方式 43例有生育要求者，行患側(cè)腫瘤切除或患側(cè)附件切除+網(wǎng)膜切除±腹膜后淋巴結(jié)切除，9例無生育要求者行全子宮、雙附件切除+網(wǎng)膜切除±腹膜后淋巴結(jié)切除。根據(jù)是否行腹膜后淋巴結(jié)清掃分為兩組，其中行腹膜后淋巴結(jié)清掃者30例(LND組)，未行腹膜后淋巴結(jié)清掃除者22例(Non-LND組)。LND組未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.3 化學(xué)治療 除了8例無性細(xì)胞瘤患者(Ia期)不需化療外，其余44例患者均接受3～4個(gè)療程的化療，每21天1次。化療方案主要為BEP(鉑類、依托泊苷、博來霉素)方案，不能耐受者予以BVP(鉑類、長春新堿、博來霉素)方案。博來霉素15～30 mg/d(治療后第1天，治療后第3天)，長春新堿1.5 mg·m-2·d-1(治療后第1天)，依托泊苷100 mg·m-2·d-1(治療后第1天至第5天)，順鉑20 mg·m-2·d-1(治療后第1天至第5天)。

1.4 術(shù)后隨訪 隨訪截止2020年3月31日，無失訪者。無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)分別指手術(shù)日至復(fù)發(fā)日、死亡日或隨訪截止日。隨訪時(shí)間8～160月，中位隨訪時(shí)間90月。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征 52例MOGCTs患者的年齡為12～73歲，中位年齡24歲。LND組和Non-LND組的臨床特征見表1，兩組的臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 52例早期MOGCTs患者的臨床特征[例(%)]

2.2 復(fù)發(fā)患者的臨床資料 如表2所示，LND組復(fù)發(fā)3例，死亡1例；Non-LND組2例復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后7～96個(gè)月，復(fù)發(fā)部位以盆腔為主，1例伴直腸轉(zhuǎn)移。2例未行LND患者再次復(fù)發(fā)時(shí)，1例Ⅰ期卵巢未成熟性畸胎瘤行全子宮+雙附件切除，未行LND，術(shù)后BEP方案化療4次，目前無瘤生存6年；1例Ⅰ期卵黃囊瘤，行保留生育功能的全面分期手術(shù)，術(shù)后病理未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后予以依托泊苷、奈達(dá)鉑及異環(huán)磷酰胺(VIP)化療，目前無瘤生存7年。死亡患者為1例混合型生殖細(xì)胞腫瘤，初次手術(shù)行LND,術(shù)后BEP方案化療，復(fù)發(fā)時(shí)再次手術(shù)，術(shù)后BEP方案化療，術(shù)后43個(gè)月患者死亡。

表2 早期MOGCTs復(fù)發(fā)5例的臨床資料

2.3 生存率 52例患者的OS為8～160月，PFS為7～160月。兩組患者的OS及PFS(5年、10年)比較(Logrank檢驗(yàn))，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 生育功能的影響 43例保留生育功能患者中6名為幼女，月經(jīng)未來潮。其余37例患者系青春期后，化療期間予以亮丙瑞林皮下注射。化療結(jié)束后半年內(nèi)均恢復(fù)正常月經(jīng)。術(shù)后2例患者已生育，目前定期隨訪無異常。

2.5 預(yù)后影響因素分析 年齡、腫瘤直徑、腫瘤類型、LND均與預(yù)后無明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)。見表3。

表3 早期MOGCTs預(yù)后影響因素分析

3 討論

3.1 LND對(duì)生存及預(yù)后的影響 早期MOGCTs病變常局限于卵巢，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療常能取得很好的生存率[7]。由于MOGCTs化療的高度敏感性，因此全面的分期手術(shù)受到了質(zhì)疑[8]。2020年NCCN卵巢癌實(shí)踐指南提出，無生育要求的MOGCTs患者，行全面分期手術(shù)，有生育要求(尤其青少年和兒童)者，可不行淋巴結(jié)切除，網(wǎng)膜取活檢[9]。歐洲腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)指南指出，MOGCTs患者行LND可能影響腫瘤復(fù)發(fā)，但對(duì)生存率無明顯影響，LND可在手術(shù)中省略，并建議僅在初次手術(shù)前CT提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或手術(shù)探查時(shí)發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)者才行LND[10]。目前，對(duì)于未生育的年輕女性，行保留生育功能手術(shù)是治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但關(guān)于早期MOGCTs患者是否行淋巴結(jié)切除仍有爭議。一項(xiàng)納入2 238例MOGCTs患者(年齡≤40歲，1994—2014年)的研究發(fā)現(xiàn)，約12.4%接受子宮切除，約1/3接受網(wǎng)膜切除，約1/2接受LND，且隨著時(shí)間推移，行全面分期的年輕患者逐漸減少，且發(fā)現(xiàn)接受子宮切除、網(wǎng)膜切除、LND的患者生存率無明顯改善[11]。在本研究中，LND組和Non-LND組的5年OS、5年P(guān)FS、10年OS、10年P(guān)FS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組的復(fù)發(fā)率亦無明顯差異?？梢奓ND并不能改善患者的生存率，也不能減少復(fù)發(fā)率，與上述文獻(xiàn)報(bào)道及NCCN、ESMO指南等基本一致。但有些學(xué)者[12]認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)切除與預(yù)后有關(guān)，而另外一些研究[13-14]發(fā)現(xiàn)LND不是獨(dú)立預(yù)后因素。有研究報(bào)道，MOGCTs患者中約7.4%～11.8%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此認(rèn)為行LND更可靠[3-4]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，來自10家不同醫(yī)院的30名MOGCTs患者，其中16例接受LND，病理提示淋巴結(jié)均無轉(zhuǎn)移。在本研究中，LND組患者均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且預(yù)后影響因素分析顯示LND對(duì)預(yù)后無明顯影響。本研究中52例患者中5例復(fù)發(fā)，均表現(xiàn)為盆腔部位復(fù)發(fā)，均再次手術(shù)，其中3例已行LND者術(shù)中未發(fā)現(xiàn)腹盆腔腫大淋巴結(jié)。未行LND 2例患者，再次手術(shù)時(shí)其中1例行LND，術(shù)后病理淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移。提示行LND可能無法預(yù)防盆腔復(fù)發(fā)。這一結(jié)果與近期一項(xiàng)研究報(bào)道[15]基本一致，227例早期MOGCTs患者，9例復(fù)發(fā)患者中有4例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而其中3例既往已行LND，提示LND可能不能預(yù)防淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究中，2例初次手術(shù)未行LND的復(fù)發(fā)患者，再次手術(shù)(1例行LND,1例未行LND)后均規(guī)范化化療，2例均無瘤生存至今(再次手術(shù)后無瘤生存期分別為7年、6年)?？梢奓ND對(duì)復(fù)發(fā)患者的生存期亦無明顯影響，規(guī)范化化療尤為重要。但由于復(fù)發(fā)病例數(shù)量少，仍需大樣本研究進(jìn)一步探討。

3.2 化療及卵巢功能保護(hù) 自1980年以來，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(尤其BEP方案)，顯著改善了MOGCTs患者的預(yù)后，但仍有部分患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約25.3%[16]。規(guī)范化化療是影響MOGCTs患者預(yù)后的關(guān)鍵因素,BEP方案已成為規(guī)范化方案，應(yīng)定期、及時(shí)、全量給藥，一般在術(shù)后1周內(nèi)進(jìn)行，每21天1次。Wang等[17]報(bào)道59例MOGCTs復(fù)發(fā)患者，多數(shù)因化療處理不當(dāng)而復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后采用適當(dāng)手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化或高劑量的化療，獲得79%的5年生存率。本研究中，44例患者術(shù)后接受規(guī)范化化療(除外8例不需要化療的Ia期無性細(xì)胞瘤患者)，僅5例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率9.62%，低于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，可見規(guī)范化化療的重要性。5例復(fù)發(fā)患者，均接受再次手術(shù)及術(shù)后輔助化療，其中4例隨訪至今仍無瘤生存(最長無瘤生存期近7年)，其中3例術(shù)后仍接受BEP方案化療，另外1例接受VIP方案化療。關(guān)于復(fù)發(fā)性MOGCTs的化療方案，考慮到博來霉素可致肺纖維化，肺毒性系劑量依耐性，博來霉素有終生劑量，為減輕毒性反應(yīng)，2020年NCCN指南推薦，首選方案為TIP(順鉑、異環(huán)磷酰胺及紫杉醇)，其他方案包括VIP、順鉑聯(lián)合依托泊苷、多烯紫杉醇聯(lián)合卡鉑等，可達(dá)到潛在治愈[9]。值得注意的是，對(duì)于混合型MOGCTs，化療方案應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)腫瘤成分選擇不同化療方案，對(duì)于合并絨癌患者應(yīng)選擇EMA-CO方案，其他仍以BEP或BVP為主。但混合型MOGCTs治療效果明顯差于單純性MOGCTs[18]。在本研究中，唯一一例死亡患者系混合型MOGCTs患者，以卵黃囊瘤成分為主，不伴絨癌成分，復(fù)發(fā)后雖經(jīng)積極手術(shù)及規(guī)范化療，仍不能挽救患者生命?？梢娀旌闲蚆OGCTs有待深入探討理想的化療方案。

由于MOGCTs患者多發(fā)生于年輕未育女性，多數(shù)早期MOGCTs患者保留了生育功能，而化療藥物可能引起卵巢功能早衰、閉經(jīng)等，化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)部分患者月經(jīng)復(fù)潮，但也有患者出現(xiàn)永久性閉經(jīng)。因此對(duì)于青春期后的年輕患者，建議化療期間予以GnRHa治療，使卵巢處于靜息狀態(tài)，進(jìn)而保護(hù)卵巢功能，化療結(jié)束后6個(gè)月月經(jīng)?？蓮?fù)潮。在本研究中，已有月經(jīng)來潮并保留生育功能的37例患者，化療前均予以亮丙瑞林皮下注射，化療結(jié)束后半年內(nèi)均恢復(fù)正常月經(jīng)。術(shù)后2例患者已生育，目前定期隨訪無異常。由此可見年輕未育MOGCTs患者，化療期間保護(hù)卵巢功能的重要性。

4 小結(jié)

早期MOGCTs患者行腹膜后淋巴結(jié)清掃對(duì)生存及預(yù)后無明顯影響，早期MOGCTs患者術(shù)中可不行淋巴結(jié)清掃。術(shù)后規(guī)范化化療，可獲得良好的生存率。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，經(jīng)積極手術(shù)及規(guī)范化化療仍可獲得良好的生存率，但混合型MOGCTs預(yù)后較差，治療應(yīng)個(gè)體化。對(duì)于保留生育功能的年輕患者，化療期間應(yīng)注意保護(hù)卵巢功能。