徐將，祝捷，楊光偉，黃斌，許琳琳，孫建然，王煒，陳燕，葉山東

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)內(nèi)分泌科，合肥 230001]

糖化血紅蛋白(HbA1c)與空腹血糖及餐后2 h血糖均有良好的相關(guān)性，可反映患者近8周至12周機體的平均血糖水平；《中國2型糖尿病糖尿病防治指南》建議HbA1c≥7.0%患者應(yīng)積極啟動臨床治療。既往有研究報道血糖或HbA1c與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系，但HbA1c與胰島α細(xì)胞功能的相關(guān)研究尚不多見，本研究回顧分析了我院住院的初診斷2型糖尿病(T2DM)患者不同HbA1c水平與患者胰島α細(xì)胞及β細(xì)胞功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2018年12月在安徽省立醫(yī)院住院的初診斷2型糖尿病患者106例，其中男性65例，女性41例；年齡范圍30～75歲，年齡(52.4±10.40)歲；所有患者診斷均符合1999年WHO公布的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均排除1型糖尿病、其他類型糖尿病、妊娠糖尿病、嚴(yán)重臟器功能障礙、嚴(yán)重感染及惡性腫瘤，貧血及入院前長期使用拮抗胰島素藥物者。研究對象按HbA1c水平分為三組：A組30例，7.0≤HbA1c<9.0%；B組34例，9.0≤HbA1c<11.0%；C組42例，HbA1c≥11.0%。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集和檢測指標(biāo) 詢問和體檢記錄研究對象的年齡、性別、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，身高和體質(zhì)量計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。所有受試者均隔夜空腹8 h以上，次日清晨靜脈抽血測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂，然后行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐-胰島素、胰高血糖素釋放試驗：10 min進(jìn)食饅頭100 mg(約75 g葡萄糖)，自進(jìn)食起0.5 h、1 h、2 h、3 h分別采集靜脈血送檢測定血糖(G0、G30、G60、G120、G180)、胰島素(I0、I30、I60、I120、I180)及胰高血糖素(GL0、GL30、GL60、GL120、GL180)水平。HbA1c測定采用高效液相分析法，血糖檢測用葡萄糖氧化酶法,胰島素、胰高血糖素檢測采用化學(xué)發(fā)光法。

1.2.2 胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞功能的評價指標(biāo) (1)采用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評價胰島素抵抗，即HOMA-IR=G0×I0/22.5；(2)采用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)反映基礎(chǔ)胰島素分泌功能，即HOMA-β=20×I0/(G0-3.5)。(3)采用饅頭餐負(fù)荷后30 min胰島素與血糖的凈增值比值(ΔI30/ΔG30)評價胰島β細(xì)胞早相胰島素分泌功能，即ΔI30/ΔG30=(I30-I0)/(G30-G0)。(4)用曲線下面積公式(AUC)即AUC=1/4×空腹值+1/2×(30分鐘值+180分鐘值)+3/4×60分鐘值+120分鐘值，計算胰島素曲線下面積(AUCI)、胰高血糖素曲線下面積(AUCGL)，以AUCI評價第二時相胰島素分泌功能。(5)以胰高血糖素、AUCGL評估胰島α細(xì)胞功能，以HOMA-β、ΔI30/ΔG30、AUCI評估胰島β細(xì)胞功能。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 三組不同HbA1c患者間性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組T2DM患者隨HbA1c的升高，空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白逐漸增高，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組間一般臨床資料的比較

2.2 三組間胰島α細(xì)胞功能的比較 三組不同HbA1c患者的空腹及餐后胰島素30 min、60 min、120 min、180 min胰高血糖素水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，B組和C組患者空腹及餐后30 min、60 min、120 min及180 min胰高血糖素水平高于A組同時間，C組空腹及餐后120 min胰高血糖素水平高于B組；隨HbA1c的升高，AUCGL逐漸增高，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，C組患者AUCGL高于A組和B組。見表2。

表2 三組HbA1c患者空腹及餐后胰高血糖素的比較

2.3 三組間胰島β細(xì)胞功能的比較 三組不同HbA1c患者間HOMA-IR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組患者隨HbA1c的升高，HOMA-β、ΔI30/ΔG30及AUCI逐漸下降，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同HbA1c患者β細(xì)胞功能的比較

2.4 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示患者HbA1c與年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL無顯著相關(guān)性(P>0.05)；患者HbA1c水平與空腹血糖、餐后120 min血糖、HOMA-IR、AUCGL呈正相關(guān)(r分別為0.527，0.374，0.193，0.275，P值均<0.05)，患者HbA1c水平與HOMA-β、ΔI30/ΔG30、AUCI,呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.218，-0.514，-0.483，P值均<0.05)。

3 討論

HbA1c是葡萄糖分子和人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白經(jīng)緩慢而不可逆非酶促反應(yīng)而形成的產(chǎn)物，因紅細(xì)胞的半衰期約120 d，故其可反映人體先前8～12周總體血糖情況。HbA1c水平與血糖濃度成正比，其在糖尿病的診斷與鑒別診斷、并發(fā)癥評估、治療方案指導(dǎo)與評估等方面均有重要臨床價值[1-2]。有研究顯示血糖控制較好狀態(tài)下，餐后血糖對糖化血紅蛋白占主導(dǎo)，但在血糖控制較差狀態(tài)下，空腹血糖對糖化血紅蛋白的貢獻(xiàn)率占比顯著增加[3]。本研究結(jié)果證實糖化血紅蛋白水平與初診斷2型糖尿病患者空腹血糖及餐后血糖水平正相關(guān)，其與空腹血糖相關(guān)性較餐后120 min血糖更高。

2型糖尿病發(fā)病機制復(fù)雜，胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能缺陷被認(rèn)為其主要機制，初診斷2型糖尿病高血糖患者不同程度存在胰島β細(xì)胞分泌不足伴胰島素抵抗，而糖化血紅蛋白結(jié)合空腹血糖可更好反映胰腺β細(xì)胞功能情況[4]。張倩等[5]以6.0

1975年，Unger等[6]提出相對/絕對的胰島素缺乏和胰高血糖素分泌抑制受損的糖尿病“雙激素異常假說”，每種形式的內(nèi)源性高血糖都伴隨著相對或絕對的高胰高血糖素血癥。胰高血糖素是胰島α細(xì)胞分泌的29個氨基酸組成的多肽類激素，其與胰島β細(xì)胞分泌的胰島素相互作用共同維持機體血糖穩(wěn)態(tài)，胰高血糖素通過肝糖原分解、糖異生等影響空腹和餐后血糖。無論1型糖尿病還是2型糖尿病均存在相對低胰島素血癥和高胰高血糖素血癥。本研究顯示各組初診斷2型糖尿病患者進(jìn)餐后各時間點胰高血糖素水平均升高，峰值在60 min左右；隨著糖化血紅蛋白升高，胰高血糖素峰值及胰高血糖素曲線下面積均顯著增加，提示初診斷2型糖尿病患者存在高胰高血糖素血癥及α細(xì)胞功能紊亂。機體高血糖時β細(xì)胞功能受損，胰島素分泌減少，胰島素對胰高血糖素抑制作用減弱；此外，α細(xì)胞也存在胰島素抵抗，可導(dǎo)致胰高血糖素升高，胰高血糖素/胰島素失衡，加重血糖進(jìn)一步升高[7]。本研究顯示隨著糖化血紅蛋白升高，各組胰島素曲線下面積降低、胰高血糖素曲線下面積增高，提示隨著血糖升高，機體α細(xì)胞功能和B細(xì)胞功能紊亂均逐漸加重。對于HbA1c≥9.0%的初診斷糖尿病患者主張早期使用胰島素強化治療，其不僅可顯著改善患者胰腺β細(xì)胞功能，甚至可逆轉(zhuǎn)糖尿??；有研究顯示初診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后，胰島β細(xì)胞功能得到改善同時胰高血糖素也顯著降低，提示胰島素強化治療對α細(xì)胞功能也有一定的調(diào)節(jié)作用[8]。近些年GLP-1類似物和二肽基肽酶-4抑制劑對糖尿病降糖效果已被廣泛認(rèn)可，有研究顯示利拉魯肽治療2型糖尿病2周后，患者內(nèi)源性葡萄糖減少，胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞功能得到顯著改善，降低了空腹血糖和餐后血糖，而沙格列汀可以有效減少GLP-1在機體內(nèi)的失活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的活性，進(jìn)一步作用于α和β細(xì)胞，通過葡萄糖依賴的方式調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素，使患者高血糖狀態(tài)時胰島素分泌增加、胰高血糖素分泌減少，而低血糖時胰島素分泌減少、胰高血糖素分泌增加，從而實現(xiàn)動態(tài)的血糖調(diào)控[9-10]。因此，有效控制初診斷2型糖尿病患者血糖，不僅需改善患者胰島β細(xì)胞的胰島素分泌功能，同時需注意對胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素的調(diào)控。

綜上所述，胰島α和β細(xì)胞功能紊亂共同參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展，隨著HbA1c升高，初診斷2型糖尿病患者胰島α和β細(xì)胞功能障礙不斷加重；對于初診斷2型糖尿病患者應(yīng)根據(jù)不同的HbA1c水平選擇合適的降糖治療方案，改善患者B細(xì)胞功能同時需兼顧胰島α細(xì)胞功能。