嚴(yán)波文， 陳真誠， 魏子寧， 楊薛冰

(桂林電子科技大學(xué)電子工程與自動(dòng)化學(xué)院，桂林 541004)

糖尿病已經(jīng)成為一個(gè)全球問題，會(huì)對(duì)各國醫(yī)療體系造成較大的壓力，降低生產(chǎn)率，減緩經(jīng)濟(jì)增速，特別是會(huì)對(duì)貧困的家庭帶來災(zāi)難性后果[1]。據(jù)調(diào)查，患糖尿病人口最多的國家是中國，中國也越來越關(guān)注糖尿病領(lǐng)域的發(fā)展。

糖尿病的發(fā)病具有兩個(gè)重要因素，一個(gè)重要因素是胰島素抵抗(IR)，另一個(gè)重要因素是胰島β細(xì)胞功能障礙[2]。這兩個(gè)重要因素在臨床工作中越來越受到關(guān)注。胰島素抵抗會(huì)使得血糖升高，引起高血糖，高血糖常常會(huì)使得機(jī)體糖尿病發(fā)病。在胰島素抵抗不是很嚴(yán)重的時(shí)候，采取適當(dāng)?shù)氖侄芜M(jìn)行干預(yù)，能夠有效地預(yù)防糖尿病的進(jìn)一步發(fā)展和進(jìn)一步惡化。胰島β細(xì)胞功能障礙指的是胰島β細(xì)胞不能夠分泌足夠的胰島素來完成血糖代謝。胰島素的缺乏是糖尿病的主要病因之一，在胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能減弱的影響下，胰島素?zé)o法很好地完成血糖代謝，進(jìn)而將導(dǎo)致血糖升高。

目前，胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能的評(píng)估有多種辦法，其中典型的方法包括高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)(hyper insulinemic euglycemic clamp，HEC)和微小模型。1966年，由Anders發(fā)明了HEC，1979年，DeFranzo等對(duì)該技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)研究且進(jìn)一步完善了該技術(shù)[3]。人體胰島β細(xì)胞性能與胰島素抵抗程度，通過正葡萄糖鉗夾技術(shù)和微小模型可以得到準(zhǔn)確地反映。在科學(xué)研究中，為了正確地反映胰島素抵抗，常將正葡萄糖鉗夾技術(shù)作為測量的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。由于正葡萄糖鉗夾技術(shù)在實(shí)際使用中，過程繁雜且價(jià)格昂貴，在實(shí)際醫(yī)療測量中，使用得較少。實(shí)際醫(yī)療中，常常是通過口服葡萄糖測驗(yàn)(oral glucose test，OGTT)和胰島素釋放試驗(yàn)來反映胰島β細(xì)胞功能。此種方法需要在一段連續(xù)時(shí)間內(nèi)多次對(duì)血糖和胰島素水平進(jìn)行測量。這種方法非常簡單且可靠，不僅可以測定糖耐量水平還能同時(shí)了解胰島素分泌情況[5]。隨著人們?cè)絹碓疥P(guān)注糖尿病的發(fā)展，用來評(píng)估胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能的指數(shù)越來越多，其中應(yīng)用最典型的就是空腹?fàn)顟B(tài)指數(shù)(即測量機(jī)體的空腹血糖和胰島素)，其中包括穩(wěn)態(tài)模型(homeostasis model assessment，HOMA)和李光偉指數(shù)等[6]。因?yàn)楹唵?，相?duì)可靠，這些指數(shù)廣泛用于流行病學(xué)研究。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用了仿生學(xué)原理，通過模仿人體大腦內(nèi)的神經(jīng)元細(xì)胞與其組成的網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建了一種能夠?qū)ο到y(tǒng)復(fù)雜規(guī)律進(jìn)行處理的數(shù)學(xué)模型。RBF(radial basis function)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、BP(back propagation)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都屬于現(xiàn)在普遍使用的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，能夠?qū)Ψ诸悊栴}和預(yù)測問題進(jìn)行處理。在很多有著復(fù)雜非線性和不確定性的問題中，都應(yīng)用了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，例如市場估計(jì)、圖像與語音的識(shí)別、醫(yī)療診斷等[7]。

通過將人體的血糖值和其他生理參數(shù)輸入到BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過訓(xùn)練及預(yù)測，得到胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)與胰島素抵抗指數(shù)預(yù)測值和真實(shí)值的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)于正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)和2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)，將試驗(yàn)對(duì)象分為 NGT 組和T2DM 組[8]。其中一組為NGT組:空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)小于6.0 mmol·L-1,餐后2 h血糖濃度(2 hours blood glucose, 2hPG)小于7.8 mmol·L-1,糖化血紅蛋白(HbA1c)小于6.5%，共60例。另一組為T2DM組:當(dāng)FPG≥7.0 mmol·L-1或2hPG≥11.1 mmol·L-1。Hb-A1c>6.5%,共40例。糖尿病患者為2018—2019年在合作的醫(yī)院內(nèi)分泌科中的2型糖尿病患者。

1.2 方法

1.2.1 口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)

試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)在進(jìn)行OGTT實(shí)驗(yàn)前一日晚上22:00之后禁食空腹10 h左右于清晨07：00—09：00開始OGTT試驗(yàn)。分別在空腹、服糖后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測量相應(yīng)的參數(shù)。注意事項(xiàng)：試驗(yàn)對(duì)象必須在5 min內(nèi)喝完已經(jīng)調(diào)好的葡萄糖，該葡萄糖一般由在300 mL水中加入75 g無水葡萄糖調(diào)制而成。

1.2.2 血糖和胰島素的檢測方法

血糖的檢測常采用葡萄糖氧化酶法。胰島素的檢測常采用酶聯(lián)免疫法(enzyme-linked immunosorbent assays, ELISA)。

1.2.3 胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)的計(jì)算

在進(jìn)行 OGTT 試驗(yàn)的時(shí)候，測定空腹，空腹胰島素濃度和糖負(fù)荷后各時(shí)間點(diǎn)的血糖，評(píng)價(jià)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的計(jì)算公式如下：

(1)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance,HOMA-IR)[9]計(jì)算公式如下：

R=G0Ι0/22.5

(1)

式(1)中：R為穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)；G0為基礎(chǔ)狀態(tài)下(即空腹)的血糖濃度，mmol·L-1；I0為基礎(chǔ)狀態(tài)下的胰島素濃度，μU·mL-1。

(2)空腹胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)，又被稱為李光偉指數(shù)[10]，公式如下：

I=1/G0I0

(2)

式(2)中：I為空腹胰島素敏感指數(shù)。

(3)穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model modifiedβ-cell function index, HOMA-HBCI)[8]，公式如下:

H=20I0/(G0-3.5)

(3)

式(3)中：H為穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)。

(4)胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(modifiedβ-cell function index, MBCI)：與正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)有較好的關(guān)聯(lián)性，能夠可靠地評(píng)估胰島β細(xì)胞的功能[11]，公式如下：

M=G0I0/(G2h+PG1h-2G0)

(4)

式(4)中：M為胰島β細(xì)胞功能指數(shù)；G1h為進(jìn)行試驗(yàn)后1 h的血糖濃度；G2h進(jìn)行試驗(yàn)2 h的血糖濃度，mmol·L-1。

2 數(shù)據(jù)分析及模型建立

2.1 數(shù)據(jù)分析處理

表1 重要生理參數(shù)指標(biāo)

從表1中可以知道T2DM組的HbA1c、FPG、2hPG均高于NGT組。

在本實(shí)驗(yàn)中，有一些不可避免導(dǎo)致樣本數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常和缺失的情況，例如在實(shí)際操作中，對(duì)OGTT實(shí)驗(yàn)各個(gè)采血點(diǎn)的時(shí)間沒有把握好，或者是對(duì)樣本送檢的不及時(shí)，或者是在對(duì)某樣本進(jìn)行檢測的時(shí)候，有些血液里的紅細(xì)胞會(huì)發(fā)生破裂，出現(xiàn)溶血的情況。該數(shù)據(jù)集包含100個(gè)樣本，每個(gè)樣本9個(gè)輸入?yún)?shù)與4個(gè)輸出參數(shù)。下面是經(jīng)過對(duì)樣本的異常值和缺失值的處理后的樣本數(shù)據(jù)[12]，如表2所示。

表2 處理后各參數(shù)的指標(biāo)

2.2 模型的搭建

在MATLAB R2018a平臺(tái)上進(jìn)行研究，使用已經(jīng)采集到的100例樣本的生理參數(shù)作為BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入層的輸入，以胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)與胰島素抵抗指數(shù)作為輸出，搭建對(duì)胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)與胰島素抵抗指數(shù)進(jìn)行預(yù)測的模型。確定三層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的隱含層中所含有節(jié)點(diǎn)數(shù)s的經(jīng)驗(yàn)公式[12]，公式如下：

s

(5)

s≈log2m

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

根據(jù)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的理論，可知該BP網(wǎng)絡(luò)只需要設(shè)計(jì)成三層就可以滿足要求，分別只含有一層輸入層，單層隱含層，一層輸出層[13]。該數(shù)據(jù)集包含100個(gè)樣本，每個(gè)樣本9個(gè)輸入?yún)?shù)與4個(gè)輸出參數(shù)。根據(jù)上述節(jié)點(diǎn)數(shù)s的經(jīng)驗(yàn)公式，以及不斷地改變激勵(lì)函數(shù)，進(jìn)行多次運(yùn)行測試，得到各個(gè)指標(biāo)參數(shù)，如表3所示。

表3 四個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的參數(shù)選擇

3 結(jié)果分析

3.1 性能評(píng)價(jià)指標(biāo)

在該模型評(píng)價(jià)中，用均方根誤差(root mean square error，RMSE)與相關(guān)性來評(píng)價(jià)該模型[14]的性能，性能指標(biāo)計(jì)算公式如下所示：

(11)

(12)

式中：Y代表目標(biāo)輸出；Y*代表預(yù)測輸出；N代表樣本個(gè)數(shù)。

3.2 性能結(jié)果分析

使用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)胰島素的4個(gè)指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測。預(yù)測結(jié)果如圖1所示。從相關(guān)性系數(shù)可知，胰島素評(píng)價(jià)指標(biāo)的值與真實(shí)值有較好的相關(guān)性。

圖1 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測4個(gè)胰島素指標(biāo)與期望值的對(duì)比Fig.1 Comparison of BP neural network prediction of 4 insulin indicators and expected values

綜上所述，將健康人和2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，樣本生理參數(shù)作為輸入，以胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)與胰島素抵抗指數(shù)作為輸出搭建的胰島素評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)測模型能夠較好地預(yù)測胰島素評(píng)價(jià)指標(biāo)。

4 結(jié)論

主要選擇了健康人和2型糖尿病患者，研究該兩組試驗(yàn)對(duì)象對(duì)葡萄糖的調(diào)節(jié)能力和血糖-胰島素的作用機(jī)制。為了評(píng)價(jià)胰島素的作用，通過選擇空腹?fàn)顟B(tài)指數(shù)和MBCI進(jìn)行胰島素抵抗評(píng)價(jià)和胰島β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)。以基礎(chǔ)狀態(tài)下的血糖、服糖后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖濃度和其他的參數(shù)作為輸入層的輸入，以上述評(píng)價(jià)指數(shù)為胰島素特征參數(shù)，利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，搭建胰島素評(píng)價(jià)預(yù)測模型，通過不斷設(shè)置該預(yù)測模型的參數(shù)，使得該模型能夠得到比較好的預(yù)測效果。該預(yù)測模型有助于對(duì)糖尿病的研究，對(duì)在大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究中非常有意義。若把該預(yù)測模型與無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)相結(jié)合起來，可以減少糖尿病患者的痛苦。