摘 要：苯并呋喃等鹵代雜環(huán)類農(nóng)藥為農(nóng)藥研發(fā)熱點(diǎn)，結(jié)構(gòu)可變性強(qiáng)，具備較大的開發(fā)潛力?；诖?，本文以紹興上虞新銀邦生化有限公司的研究成果為例，闡述幾種鹵代雜環(huán)類農(nóng)藥中間體合成的新方法，分別是2-鹵代苯并呋喃類化合物、含苯并呋喃類芳基硫醚及2-鹵代吲哚類化合物，為農(nóng)藥公司產(chǎn)品創(chuàng)新提供幫助。

關(guān)鍵詞：鹵代雜環(huán)類;農(nóng)藥;中間體

Abstract：halogenated heterocyclic pesticides， such as benzofuran， are hot spots in pesticide research and development， with strong structural variability and great development potential. Based on this， taking the research results of Shaoxing Shangyu new yinbang Biochemical Co.， Ltd. as an example， this paper expounds several new methods for the synthesis of halogenated heterocyclic pesticide intermediates， which are 2-halobenzofuran compounds， aryl thioether containing benzofuran and 2-haloindole compounds， providing help for the product innovation of pesticide companies.

Key words：halogenated heterocycles; pesticides; intermediates

1 2-鹵代苯并呋喃類化合物的合成新方法

苯并呋喃具備較強(qiáng)的生物活性，是生產(chǎn)呋草黃等農(nóng)藥的主要化合物。學(xué)術(shù)界關(guān)于苯并呋喃類化合物的生成方法較多。我們借鑒學(xué)術(shù)界研究學(xué)者的成功經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)一種2-鹵代苯并呋喃類化合物的新方法，將2-（2'，2'-二溴）乙烯基苯酚作為原料，選擇0.5倍的碳酸銫對(duì)其進(jìn)行催化，生成2-溴代苯并呋喃（反應(yīng)方程式如圖1所示）。

1.1 實(shí)驗(yàn)過程

該合成實(shí)驗(yàn)所需的試劑為2-（2'，2'-二溴）乙烯基苯酚、水、乙醇、1，4-二氧六環(huán)、磷酸鉀、三乙胺及碳酸銫等;實(shí)驗(yàn)器材包括25mL反應(yīng)罐、層析柱及油浴鍋等。

實(shí)驗(yàn)流程如下：量取0.5mmol的2-（2'，2'-二溴）乙烯基苯酚，將其置于反應(yīng)管中，再添加0.25mmol的堿與2mL的溶劑，并使用密封塞將反應(yīng)罐密封，置于油浴鍋中進(jìn)行加熱處理，加熱時(shí)間為8h。在8h反應(yīng)完成后，對(duì)反應(yīng)罐內(nèi)的溶液進(jìn)行濃縮處理，再轉(zhuǎn)移到層析柱中進(jìn)行處理，獲得反應(yīng)物，即：2-溴代苯并呋喃。

在實(shí)驗(yàn)中，我們采用控制變量法，測(cè)定不同堿、不同溶劑及不同溫度對(duì)2-溴代苯并呋喃產(chǎn)率的影響，明確最佳實(shí)驗(yàn)條件，得出最終的2-溴代苯并呋喃合成新方法。

1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1.2.1 堿的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定磷酸鉀、三乙胺及碳酸銫等堿性物質(zhì)對(duì)2-溴代苯并呋喃產(chǎn)率的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，添加碳酸銫的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率最大，且相對(duì)穩(wěn)定。就此，我們選擇碳酸銫作為反應(yīng)所用的堿。

1.2.2 溶劑的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定水、乙醇及1，4-二氧六環(huán)等溶劑對(duì)2-溴代苯并呋喃產(chǎn)率的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，添加乙醇的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率最大，反應(yīng)效果良好，且乙醇的價(jià)格相對(duì)較低。就此，我們選擇乙醇作為反應(yīng)所用的溶劑。

1.2.3 溫度的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定60℃、70℃、80℃、90℃不同溫度條件對(duì)2-溴代苯并呋喃產(chǎn)率的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，溫度越高，2-溴代苯并呋喃的收率越大，加熱溫度為80℃時(shí)，收率為95%，而90℃下收率并未提升。就此，我們將80℃作為反應(yīng)溫度[1]。

2 含苯并呋喃類芳基硫醚的合成新方法

硫醚類化合物是農(nóng)藥合成中常見的中間體，在農(nóng)藥中的應(yīng)用，可提高農(nóng)藥在殺蟲方面的能力。本節(jié)按照烏爾曼反應(yīng)合成2-溴代苯并呋喃（即本文第一點(diǎn)闡述的合成方法），再利用2-溴代苯并呋喃和硫醇或硫酚在堿性條件下產(chǎn)生偶聯(lián)反應(yīng)，合成芳基硫醚（反應(yīng)方程式如圖2所示）。

2.1 實(shí)驗(yàn)過程

該合成實(shí)驗(yàn)所需的試劑為2-（2'，2'-二溴）乙烯基苯酚、二甲亞砜、乙醇、1，4-二氧六環(huán)、碳酸銫、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉等;實(shí)驗(yàn)器材包括25mL反應(yīng)罐、層析柱及油浴鍋等。

實(shí)驗(yàn)流程如下：量取0.5mmol的2-（2'，2'-二溴）乙烯基苯酚，將其置于反應(yīng)管中，再添加0.5mmol的對(duì)氯苯硫酚與0.5mmol的碳酸銫;最后加入0.5mmol的堿與2mL的溶劑，并使用密封塞將反應(yīng)罐密封，置于油浴鍋中進(jìn)行加熱處理，加熱時(shí)間為10h。在10h反應(yīng)完成后，對(duì)反應(yīng)罐內(nèi)的溶液進(jìn)行濃縮處理，再轉(zhuǎn)移到層析柱中進(jìn)行處理，獲得反應(yīng)物，即：芳基硫醚。

2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 堿的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定碳酸鉀、氫氧化鉀及氫氧化鈉等堿性物質(zhì)對(duì)芳基硫醚產(chǎn)率的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，添加氫氧化鉀的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率最大，且反應(yīng)效果良好。就此，我們選擇氫氧化鉀作為反應(yīng)所用的堿。

2.2.2 溶劑的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定乙醇、1，4-二氧六環(huán)及二甲亞砜等溶劑對(duì)芳基硫醚產(chǎn)率的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，添加二甲亞砜的反應(yīng)效果最好，產(chǎn)率最高。就此，我們選擇二甲亞砜作為反應(yīng)所用的溶劑。

2.2.3 溫度的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定90℃、100℃、110℃、120℃不同溫度條件對(duì)芳基硫醚產(chǎn)率的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，溫度越高，芳基硫醚的收率越大，加熱溫度為110℃時(shí)，收率為58%，而120℃下收率并未提升。就此，我們將110℃作為反應(yīng)溫度。

3 2-鹵代吲哚類化合物的合成新方法

吲哚類化合物是自然界存在最多的再換化合物，生理活性較多元，可用于植物殺菌劑或植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的合成，如3-吲哚乙酸等。我們?cè)O(shè)計(jì)一種吲哚類化合物的合成新方法，按照烏爾曼反應(yīng)合成2-溴代吲哚，該反應(yīng)機(jī)理也適用于N-甲磺酰基-2-溴吲哚等物質(zhì)的合成（反應(yīng)方程式如圖3所示）。

3.1 實(shí)驗(yàn)過程

該合成實(shí)驗(yàn)所需的試劑為2-（2'，2'-二溴）乙烯基苯胺、氟化鉀、三乙胺、碳酸銫、二甲亞砜、1，4-二氧六環(huán)、乙醇等;實(shí)驗(yàn)器材包括25mL反應(yīng)罐、層析柱及油浴鍋等。

實(shí)驗(yàn)流程如下：量取0.5mmol的2-（2'，2'-二溴）乙烯基苯酚，與氨基保護(hù)基混合，本試驗(yàn)選擇N-甲磺酰基為氨基保護(hù)基，將二者置于反應(yīng)管中，再添加0.25mmol的堿;最后加入2mL的溶劑，并使用密封塞將反應(yīng)罐密封，置于油浴鍋中進(jìn)行加熱處理，加熱時(shí)間為8h。在8h反應(yīng)完成后，對(duì)反應(yīng)罐內(nèi)的溶液進(jìn)行濃縮處理，再轉(zhuǎn)移到層析柱中進(jìn)行處理，獲得反應(yīng)物，即：N-甲磺酰基-2-溴吲哚。按照上述流程，將碳酸銫的用量增加到0.5mmol，可獲得極性更小的產(chǎn)物，即：2-溴代吲哚[3]。

3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.2.1 堿的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定氟化鉀、三乙胺及碳酸銫等堿性物質(zhì)對(duì)吲哚類化合物產(chǎn)率與產(chǎn)物的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，只有添加碳酸銫，才會(huì)生成N-甲磺?；?2-溴吲哚。就此，我們選擇碳酸銫作為反應(yīng)所用的堿。

3.2.2 溶劑的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定乙醇、1，4-二氧六環(huán)及二甲亞砜等溶劑對(duì)吲哚類化合物的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，添加、乙醇和二甲亞砜的反應(yīng)效果優(yōu)于1，4-二氧六環(huán)，但由于二甲亞砜具備一定毒性。就此，我們選擇乙醇作為反應(yīng)所用的溶劑。

3.2.3 溫度的選擇結(jié)果

在同樣的實(shí)驗(yàn)流程與條件下，測(cè)定60℃、70℃、80℃、90℃不同溫度條件對(duì)吲哚類化合物的影響。測(cè)定結(jié)果顯示，溫度越高，吲哚類化合物的收率越大，加熱溫度為80℃時(shí)，收率為95%，而90℃下收率并未提升。就此，我們將80℃作為反應(yīng)溫度。

4 結(jié)論

綜上所述，我們提出的苯并呋喃類化合物、芳基硫醚化合物及吲哚類化合物的合成方法具有成本偏低、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，可為農(nóng)藥中間體合成提供經(jīng)驗(yàn)參考，推動(dòng)農(nóng)藥生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]張尚璽，王振希，曹錳等.雙苯并吡喃型農(nóng)藥中間體的合成、光解及工藝優(yōu)化[J].當(dāng)代化工研究，2019（12）：99-101.

[2]劉長(zhǎng)令，關(guān)愛瑩，李淼，等.中間體衍生化法與新農(nóng)藥創(chuàng)制[J].農(nóng)藥，2019，58（03）：157-164.

[3]包平.2-氯煙酸農(nóng)藥中間體的合成工藝研究[J].化工管理，2018（33）：72-74.

作者簡(jiǎn)介：

劉勝學(xué)（1979- ），男，土家族，湖北恩施人，本科學(xué)歷，助理工程師，研究方向：藥物合成、農(nóng)藥合成、有機(jī)合成。