陸 威，任 華，鐘 玲

[陶氏化學(中國)投資有限公司 亞太區(qū)研發(fā)中心，上海 201203]

溶劑在農(nóng)藥制劑配方開發(fā)中起著舉足輕重的作用，其對原藥有優(yōu)異的溶解能力，便于制備多種液體制劑，如乳油、水乳和微乳等。其中，乳油具有最優(yōu)異的藥效表現(xiàn)，在制劑產(chǎn)品中占比最大，約30%[1]。在乳油配方體系中，有幾種溶劑由于具有優(yōu)異的溶解性能而被廣泛和大量使用，如非極性的二甲苯和極性的N,N-二甲基吡咯烷酮(NMP)。但是，二甲苯易燃易爆，對人體有害，對哺乳動物生殖系統(tǒng)有毒性，其使用范圍和用量受到極大地限制。因此，開發(fā)高性能的環(huán)保溶劑一直是科研工作者研究的重點，也是難點。目前市場上可供選擇的產(chǎn)品不多。

一款高性能溶劑不能只體現(xiàn)在對某個或者某幾個原藥有高的溶解度，應該具有較強的通用性和普適性。在傳統(tǒng)的溶劑開發(fā)和篩選過程中，采用人工方式考察多種溶劑對多種代表性原藥的溶解情況，工作量非常大。在耗費大量人力資源的同時，也需要很長時間。在本文中，筆者先確定目標原藥和用于篩選的溶劑，然后建立高通量評價體系，利用高通量平臺大量、快速、平行地得到不同溶劑對不同原藥的溶解度數(shù)據(jù)，形成數(shù)據(jù)庫。最后，基于數(shù)據(jù)庫的信息，反向擬合，精準獲得原藥的溶解度參數(shù)，為配方開發(fā)提供強有力的支持。

1 試驗材料與方法

1.1 試驗材料

試驗中用于評估的目標原藥見表1。原藥的選擇標準基于已登記配方、市場占有量和行業(yè)內專家推薦。

表1 評估原藥列表

基于溶劑的環(huán)保性、產(chǎn)品供應情況及價格等因素，挑選相應溶劑見表2，用于原藥的溶解性評估，從而篩選出高性能的環(huán)保溶劑，滿足市場和客戶需求。

表2 溶劑列表

1.2 溶解度評估方法

建立了原藥的高通量溶解度評估體系，利用高通量平臺準確稱量原藥粉末，然后以2%的濃度步長加入溶劑，在較低濃度情況下，原藥可以完全溶解在溶劑中。當在某一個濃度時出現(xiàn)固形物，即認為該溶劑對此原藥的溶解度為前一個濃度。所以，最終測試的溶解度數(shù)值和實際的溶解度數(shù)值差不會超過2%。

2 結果與討論

2.1 高通量溶解度測試流程建立

通常采用圖1所示的方法來確定原藥的溶解度，溶解度的數(shù)值被定格在出現(xiàn)固形物的前一個濃度。有時，也采用另外一種方法，配置原藥在溶劑中的飽和溶液，然后移取上清液，通過色譜方法來定量溶液中原藥的濃度，確定為原藥在溶劑中的溶解度。這兩種方法均能提供相對準確的數(shù)值。但是，要在短時間內獲取大量數(shù)據(jù)，這兩種方法都不適用(不具備高效性)。

圖1 手工法測試溶解度

為了加速測試進度，充分利用高通量平臺在 1個月內配置幾千個溶解度測試樣品，便于確定某種原藥在指定溶劑中的溶解度。具體設計流程如圖2所示。第一步，固定溶解度上下限分別為0%到60%，以15%的濃度步長配制樣品。第二步，在某一個步長位置發(fā)現(xiàn)固形物后，在前一個濃度區(qū)間里，以2%的濃度步長進一步實施溶解度測試，確定溶解度。在第二步測試過程中，固定原藥的質量，逐步減少溶劑的添加量來實現(xiàn)濃度的遞增。

圖2 高通量溶解度篩選流程

2.2 原藥溶解度數(shù)據(jù)分析

原藥在溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)總結見圖3。橫坐標為不同原藥，縱坐標是溶解度數(shù)值，Z軸為不同的溶劑，可從圖中清晰地看出原藥在不同溶劑中的溶解度。由圖可知，原藥對溶劑的選擇性很強。不同的原藥需要匹配不同的溶劑或者組合才能達到目標濃度，增加了配方開發(fā)的難度。因此，溶解能力強且環(huán)保的溶劑就顯得彌足重要。通過數(shù)據(jù)分析，有2種溶劑表現(xiàn)出比較全面的性能：POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92，具體性能及與對照溶劑的數(shù)據(jù)對比見圖4。

圖3 原藥溶解度數(shù)據(jù)

圖4 POWERBLOX TM SV-33和POWERBLOX TM SV-92與對照溶劑溶解性能比較

二甲苯對毒死蜱、精喹禾靈和聯(lián)苯菊酯有更為強大的溶解能力，而POWERBLOXTMSV-33則對剩下的原藥溶解度更高。總體來說，POWERBLOXTMSV-33具有可媲美二甲苯的溶解能力。對于DMSO和POWERBLOXTMSV-92的溶解性能比較，DMSO對極性原藥，如吡唑醚菌酯、戊唑醇和腈菌唑等，具有更好的溶解性。而對于極性較低的原藥，如毒死蜱、高效氯氰菊酯和聯(lián)苯菊酯等，POWERBLOXTMSV-92的溶解性更高。結果表明，POWERBLOXTMSV-92屬于中等偏高極性的溶劑，除了具有良好的溶解能力外，也可作為橋梁提高非極性和高極性溶劑的兼容性，并具有增強混合溶劑溶解能力的協(xié)同效應。

圖5 溶劑毒性比較

溶劑的性能決定了使用效果，其環(huán)保特性決定了產(chǎn)品的使用周期和可持續(xù)性。圖5列舉了當下廣泛使用的幾種溶劑的環(huán)保特性。所有這些溶劑均有毒性標識，絕大多數(shù)為危險等級。反觀POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92，幾乎沒有毒性標識，除了POWERBLOXTMSV-33具有易燃標識。這是因為其閃點為58 ℃，略低于60 ℃。通常認為溶劑的閃點高于60 ℃不會被界定為危險品[2]。

2.3 原藥溶解度參數(shù)確定

漢森溶解度參數(shù)是一種功能強大的工具，用于計算目標原藥和溶劑之間的溶解度參數(shù)差值，進而選取差值最小的溶劑或者溶劑組合來加速配方開發(fā)[3]。通常來說，從文獻檢索中較容易獲得溶劑的溶解度參數(shù)，但是，獲取原藥的溶解度參數(shù)并不是一個容易的事情。基團貢獻法一般被用來計算原藥的溶解度參數(shù)，但是通過該方法所得的數(shù)值，對于部分原藥來說，精準程度有待商榷。基于在溶解度評估試驗過程中，已經(jīng)獲取了大量不同類型的溶劑對于某種原藥的溶解度數(shù)據(jù)(圖6a)，可以使用這些溶劑的溶解度參數(shù)及相對應的溶解度擬合出一個球體(圖6b)，球心所在的坐標，即被認為是目標原藥的溶解度參數(shù)(圖6c)。當獲得相對比較精準的原藥溶解度參數(shù)之后，就可以比較便利地用于配方開發(fā)(圖6d)。

采用以上方法，可以擬合一些典型原藥的溶解度參數(shù)，如圖7所示。具體的溶解度參數(shù)值見表3，供同行配方開發(fā)之參考。

表3 典型原藥的溶解度參數(shù)值

圖6 原藥溶解度參數(shù)確定

圖7 典型原藥溶解度參數(shù)擬合

3 總 結

基于高通量平臺，建立了原藥溶解度評估流程。使用該流程對目標原藥在不同溶劑中的溶解度進行測試評估，成功地開發(fā)出溶劑 POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92。這兩種溶劑除了具有優(yōu)異的溶劑能力外，還具有極好的環(huán)保特性。同時，利用大量的溶解度數(shù)據(jù)，精準地擬合出原藥的溶解度參數(shù)，便于后續(xù)的配方開發(fā)。