潘小高，柴湘平，楊貴芳，賀華平，周陽，彭文

急性主動(dòng)脈夾層是一種嚴(yán)重的大血管病變，約占急性主動(dòng)脈綜合征的85%～95%，近年來，急性主動(dòng)脈夾層發(fā)病率上升,約為每10 萬人中4～7例，約3%患者發(fā)生猝死，院內(nèi)總死亡率27%以上[1-2]。患者不良預(yù)后常見于動(dòng)脈夾層破裂或嚴(yán)重并發(fā)癥（包括心包填塞、心肌或腸系膜缺血、腦缺血、急性腎功能不全等）患者[1]。早有研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）是急性主動(dòng)脈夾層患者院內(nèi)死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-4]，但鮮有聯(lián)合兩個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈夾層死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究。本研究通過回顧性分析急性主動(dòng)脈夾層患者入院早期D-二聚體和FDP 水平，并探討其對(duì)急性主動(dòng)脈夾層患者發(fā)生院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院2017年1月至2017年12月383例急性主動(dòng)脈夾層住院患者的病例資料。所有患者均經(jīng)血管彩色多普勒超聲、胸部CT 或MRI 排除了肢體血管栓塞、肺栓塞，經(jīng)病史和體格檢查排除近期發(fā)生心肌梗死、腦血管意外、經(jīng)歷手術(shù)等患者。所有急性主動(dòng)脈夾層患者均通過胸部CT、MRI 或者外科手術(shù)予以確診。依據(jù)Stanford 分型,主動(dòng)脈夾層分為A 型和B 型。從出現(xiàn)癥狀到確診在14 天以內(nèi)被定義為急性主動(dòng)脈夾層，大于14 天為慢性主動(dòng)脈夾層[3]。

依據(jù)患者院內(nèi)結(jié)局分為生存組（n=317）和死亡組（n=66）。收集兩組患者的一般資料、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、入院收縮壓和舒張壓、治療方式、Stanford A 型主動(dòng)脈夾層和Stanford B 型主動(dòng)脈夾層的比例以及生化指標(biāo)等。

1.2 研究方法

所有患者均在入院24 小時(shí)內(nèi)抽取外周血，采用免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體和FDP 水平，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)其余生化指標(biāo)，由本院檢驗(yàn)科負(fù)責(zé)測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或t'，檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，進(jìn)行Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素及多因素Logistic 探討住院期間死亡的影響因素。繪制ROC 曲線確定D-二聚體和FDP 的敏感度+特異度最大值計(jì)算最佳臨界點(diǎn)。采用Delong-Delong 非參數(shù)法比較兩預(yù)測(cè)模型ROC曲線AUC 評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存組與死亡組一般資料比較（表1）

本組383例急性主動(dòng)脈夾層患者中，男性307例（80.16%），平均年齡（52.72±12.26）歲。院內(nèi)死亡率為17.23%（66/383)。死亡組患者的D-二聚體、FDP 水平、Stanford A 型主動(dòng)脈夾層患者比例、非手術(shù)治療的患者比例均明顯高于生存組（P均＜0.001），入院舒張壓低于生存組（P＜0.0001）。兩組患者的其他一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），

2.2 急性主動(dòng)脈夾層患者發(fā)生院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素

進(jìn)一步將單因素Logistic 回歸分析中入院舒張壓、Stanford 分型、治療方式、D-二聚體水平、FDP 水平代入多因素Logistic 逐步回歸方程，結(jié)果顯示（表2）：手術(shù)治療（OR=0.02，95%CI：0.01～0.06，P＜0.01）和B 型夾層病變（OR=0.02，95%CI：0.01～0.07，P＜0.01）是AAD患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素，D-二聚體水平（OR=1.04，95%CI：1.00～1.08，P＜0.05）和FDP 水平（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P＜0.05）是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 死亡組和生存組患者的一般資料比較[例（%）]

表2 急性主動(dòng)脈夾層患者院內(nèi)死亡危險(xiǎn)因素Logistic 多因素分析

2.3 D-二聚體聯(lián)合FDP 預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

應(yīng)用ROC 曲線分析D-二聚體聯(lián)合FDP 對(duì)患者院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值（圖1），應(yīng)用Logistic回歸模型轉(zhuǎn)化，形成D-二聚體聯(lián)合FDP 的預(yù)測(cè)概率（D-二聚體+FDP）。ROC 曲線分析結(jié)果：當(dāng)D-二聚體為4.45 μg/ml 的最佳界值時(shí)，AUC為0.748，敏感度、特異度分別為71.21% 和67.19%。當(dāng)D-二聚體聯(lián)合FDP 時(shí)，AUC 為0.776，采用Delong-Delong 非參數(shù)法比較兩模型預(yù)測(cè)價(jià)值（表3），提示D-二聚體聯(lián)合FDP 對(duì)患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用D-二聚體的預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.05）。

圖1 D-二聚體及D-二聚體聯(lián)合FDP 預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈夾層患者院內(nèi)死亡的ROC 曲線

表3 兩模型ROC 曲線分析的比較

3 討論

Stanford A 型急性主動(dòng)脈夾層院內(nèi)死亡率較高，可能與這類患者發(fā)生心包填塞、臟器灌注不良綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)[2,5]。本研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體、FDP、夾層類型、治療方式與急性主動(dòng)脈夾層患者院內(nèi)死亡明顯相關(guān)，與糖尿病、高血壓、吸煙與院內(nèi)死亡無關(guān)，這與既往研究一致[4-6]。本研究中，死亡患者的D-二聚體與FDP 水平顯著升高，我們進(jìn)一步應(yīng)用ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，D-二聚體聯(lián)合FDP預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡的價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)使用D-二聚體。

D-二聚體與FDP 均為纖溶產(chǎn)物，是凝血和纖溶過程的標(biāo)志物。急性主動(dòng)脈夾層患者的D-二聚體與FDP 水平升高可能與主動(dòng)脈內(nèi)膜破損撕裂、動(dòng)脈平滑肌層中組織因子暴露，激活外源性凝血途徑，促使凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，繼而激活纖溶過程有關(guān)[7]。Weber 等[8]于2003年首次應(yīng)用D-二聚體作為急性主動(dòng)脈夾層的診斷標(biāo)志物；Hagiwara 等[9]曾研究發(fā)現(xiàn)FDP ≥5.6 μg/ml，診斷急性主動(dòng)脈夾層敏感度為100%；隨后大量研究證實(shí)[1,9-10]，急性主動(dòng)脈夾層早期，D-二聚體與FDP 水平升高，可用于快速診斷。但隨著急性主動(dòng)脈夾層的進(jìn)展，血流由破損的內(nèi)膜進(jìn)入動(dòng)脈中層，由于血流壓力的驅(qū)動(dòng)作用，導(dǎo)致內(nèi)膜及中層撕裂程度加重，后續(xù)凝血和纖溶過程愈活躍，因此，D-二聚體和FDP 也可以反映急性主動(dòng)脈夾層的進(jìn)展程度。Kitada 等[3]發(fā)現(xiàn)FDP ≥20 μg/ml 是Stanford B 型急性主動(dòng)脈夾層患者1年不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Itagaki 等[11]發(fā)現(xiàn),D-二聚體直接反映患者預(yù)后，與手術(shù)治療方式、腔內(nèi)血栓形成、臟器缺血等密切相關(guān)；國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)[12]，D-二聚體預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈夾層患者死亡的最佳界值點(diǎn)為5.67 μg/ml。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，4.85 μg/ml 為D-二聚體的最佳界值點(diǎn)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體為4.45 μg/ml 時(shí)有較好的敏感度和特異度，ROC 曲線的AUC 為0.748，可能與患者病變比例不同、血管撕裂范圍不同、年齡構(gòu)成比不同有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體聯(lián)合FDP 的AUC 為0.776，預(yù)測(cè)價(jià)值比單獨(dú)應(yīng)用D-二聚體更高，且隨著D-二聚體和FDP值增大，預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡特異性越大。

先前研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體值越低，急性主動(dòng)脈夾層患者存活可能性越大，D-二聚體陰性者甚至無需手術(shù)治療。但Nitta 等[14]最近發(fā)現(xiàn)，33%的D-二聚體陰性患者卻因心包填塞行急診手術(shù)，死亡風(fēng)險(xiǎn)高，表明單獨(dú)使用D-二聚體預(yù)測(cè)急性主動(dòng)脈夾層短期預(yù)后有誤判風(fēng)險(xiǎn)，尤其是D-二聚體陰性急性主動(dòng)脈夾層，聯(lián)合使用FDP 可以增加敏感度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危急性主動(dòng)脈夾層患者，減少漏診。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體隨著年齡而增加，盡管進(jìn)行相應(yīng)年齡調(diào)整后，D-二聚體仍有假陽性可能[15]。D-二聚體與FDP 關(guān)系密切，但FDP 不受年齡、性別等影響，因此，D-二聚體聯(lián)合FDP 可以減少假陽性存在。由于急性主動(dòng)脈夾層發(fā)病兇險(xiǎn)，快速評(píng)估病情對(duì)急性主動(dòng)脈夾層治療意義重大，其嚴(yán)重程度常與血管撕裂范圍及部位相關(guān)，常依賴影像學(xué)手段評(píng)估，而D-二聚體和FDP 與撕裂范圍成正相關(guān)，可快速獲取、簡(jiǎn)單方便。

由于本研究是一項(xiàng)單中心觀察研究，樣本量偏小，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心、前瞻性、樣本量大的研究加以證實(shí)；其次，本研究中急性主動(dòng)脈夾層患者未區(qū)分完全血栓型、部分血栓型及非血栓型，后續(xù)研究將對(duì)急性主動(dòng)脈夾層細(xì)化分型，進(jìn)一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突