賀喜盈 韓麗華

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002）

心血管疾病作為我國城鄉(xiāng)居民的首位死亡原因，具有高死亡率、高致殘率的特點，現(xiàn)患病人數(shù)約為2.9億［1］。動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的最主要病因［2］，其形成的核心因素是血脂異常，血脂水平的升高顯著增加動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病風(fēng)險［3］。而AS導(dǎo)致的器官病變以冠心病最為常見［4］，高脂血癥不僅是冠心病的主要危險因素之一，也是加速其進(jìn)展的重要因素之一［5］。因此，冠心病合并高脂血癥患者作為不良心血管事件高危人群，如何通過有效的干預(yù)提高其ASCVD防控水平，已成為亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。

目前，冠心病合并高脂血癥人群是在改善心肌供血的基礎(chǔ)上（臨床常用藥物包括β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣通道阻滯劑等），首選中等強度的3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（即他汀類藥物）調(diào)控血脂以降低ASCVD風(fēng)險。他汀具有降脂、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮功能等作用，在ASCVD一級和二級預(yù)防中均可顯著降低心血管事件危險［6］，但在臨床應(yīng)用中會引起肝損害、肌病、新發(fā)糖尿病、神經(jīng)損害等不良反應(yīng)［7］。尤需注意的是，在中國人群中，增加他汀劑量并不能使LDL-C達(dá)標(biāo)率增加［8］，且高強度他汀治療伴隨著更高的肌病和肝酶上升風(fēng)險［6］。因此，對我國冠心病合并高脂血癥人群來說，尋找安全有效的輔助調(diào)脂藥具有重要的臨床意義。

近年來，中藥因具有多組分、多途徑、多靶點的特點，且臨床療效確切［9］，在ASCVD的防控中逐漸被關(guān)注。其中，中成藥以其組方精良、制作規(guī)范、攜帶方便等優(yōu)點臨床應(yīng)用尤為廣泛，血脂康更是被共識［10］推薦用于ASCVD的一、二級預(yù)防。但目前治療冠心病合并高脂血癥的中成藥多達(dá)數(shù)十種，其整體療效及研究質(zhì)量尚未經(jīng)過系統(tǒng)的分析及評價，不能有效地指導(dǎo)臨床。對此，本研究對已公開發(fā)表的中成藥治療冠心病合并高脂血癥的隨機對照研究（RCT）的有效性進(jìn)行Meta分析，為臨床用藥提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1）納入標(biāo)準(zhǔn)。（1）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT），不限定盲法，組間均衡性好，語種限定為中、英文。（2）研究對象：明確診斷為冠心病合并高脂血癥患者。①冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括1979年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于“缺血性心臟?。ü谛牟。钡脑\斷標(biāo)準(zhǔn)、2010年原衛(wèi)生部《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)》等。②高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括1997年中華心血管病分會制訂的《血脂異常防治建議》、2007年中華心血管病學(xué)會制訂的《中國成人血脂異常防治指南》等。（3）干預(yù)措施：對照組采用西醫(yī)治療措施，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用中成藥，中成藥僅限國藥準(zhǔn)字批號者。兩組療程≥4周。（4）結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效：心絞痛發(fā)作情況及心電圖表現(xiàn)；②血脂水平：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）；③不良反應(yīng)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)。重復(fù)發(fā)表、資料不全或數(shù)據(jù)有誤；診斷標(biāo)準(zhǔn)缺失或不明確；治療組為中藥提取物；治療組單用中成藥或聯(lián)合其他療法；對照組也服用中成藥；結(jié)局指標(biāo)不符合。

1.2 檢索策略

計算機全面檢索知網(wǎng)、萬方、維普、SinoMed、Pub Med、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：采用主題詞［（冠心病or冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。゛nd（高脂血癥or血脂異常）］進(jìn)行初步檢索，然后人工初步篩選其中所有與中醫(yī)藥相關(guān)的文獻(xiàn)；英文數(shù)據(jù)庫檢索策略：采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，主 題 詞 包 括 ：“Coronary Disease”“Hyperlipidemias”“Medicine，Chinese Traditional”，自由詞包括：“Coro?nary Diseases；Coronary Heart Disease；Coronary Heart Diseases；Heart Disease，Coronary”等 ；“Hyperlipemia；Hyperlipemias；Hyperlipidemia；Lipidemia”等 ；“Tradi?tional Chinese Medicine；Traditional Medicine，Chinese；Chinese Traditional Medicine；Chinese Medicine，Tradi?tional”等。檢索時限均為建庫至2019年3月7日。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

采用NoteExpress 3.2軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，將各個數(shù)據(jù)庫所檢索到的題錄全部導(dǎo)入，排除重復(fù)文獻(xiàn)。通過閱讀文題及摘要，初步篩除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。再通過閱讀全文，篩選完全符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。采用Excel 2007軟件進(jìn)行文獻(xiàn)資料提取后的統(tǒng)計整理，包括研究的一般資料（第一作者、發(fā)表時間、病例數(shù)等），患者的基本情況（性別、年齡、病程等），干預(yù)措施（藥物、療程等）、結(jié)局指標(biāo)（心絞痛、心電圖、血脂）以及不良反應(yīng)。由1名心血管專業(yè)人員及1名統(tǒng)計學(xué)人員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選和資料的提取，結(jié)束后交叉比對，意見不一致時請教專家解決。

1.4 質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估參照Cochrane 5.1.0推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具”，包括：1）隨機序列的生成；2）分配隱藏；3）對患者、試驗人員施盲；4）對結(jié)局評估者施盲；5）結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；6）選擇性報告；7）其他偏倚。由2名人員分別逐條對文獻(xiàn)做出判斷（低偏倚風(fēng)險；高偏倚風(fēng)險；偏倚風(fēng)險不確定），并進(jìn)行核對，若遇分歧，可討論決定。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料選用相對危險度（RR），計量資料選用加權(quán)均數(shù)差（WMD），并均以95%的可信區(qū)間（95%CI）作為效應(yīng)指標(biāo)。選用P值和I2統(tǒng)計量檢驗各研究間的異質(zhì)性，若無明顯異質(zhì)性（P>0.10）時，可選固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性較大（P<0.10，I2≥50%）時，通過敏感性分析、亞組分析等方法尋找異質(zhì)性產(chǎn)生原因，并選擇隨機效應(yīng)模型。由于本研究所納入的文獻(xiàn)包含數(shù)十種中成藥，存在一定臨床多樣性，合并效應(yīng)量時均選擇隨機效應(yīng)模型。若納入文獻(xiàn)數(shù)量超過10篇，則做漏斗圖檢測有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得文獻(xiàn)917篇，經(jīng)過篩選最終納入RCTs25篇，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

25 項 RCTs［11-35］共納入 2 625 例冠心病合并高脂血癥患者，男性1 594名（61%），女性1 031名（39%）。平均樣本量為105例，最小樣本量為57例，最大樣本量為194例。試驗組1 351例（51.47%），對照組1 274例（48.53%）。所有研究均為中成藥聯(lián)合基礎(chǔ)疾病的西醫(yī)治療。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

25項研究［11-35］均提及隨機，但均未報道隨機分配隱藏的方法及盲法實施情況。僅1項研究［32］報告失訪1 例。8 項研究［15，17，19，26，28，32-33，35］存在個別安全性觀察指標(biāo)未完整報道的情況。納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2，圖3。

2.4 Meta分析結(jié)果

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險圖

圖3 納入研究個體風(fēng)險偏倚圖

2.4.1 臨床療效 5 項研究［25，29，31，33，35］報道了心絞痛的改善情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.22，I2=31%）。分析結(jié)果顯示：觀察組患者心絞痛改善情況優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.45，95%CI（1.24，1.69），P<0.00001］，見圖4。1項研究［22］報道了每周心肌缺血事件發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間，因文獻(xiàn)數(shù)量少，未進(jìn)行Meta分析。12項研究［11，14，16，19，21-22，25-26，29，31，33，35］報 道了 心 電圖 的 改善 情況。由于各研究間存在明顯異質(zhì)性，行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除陳樹彤［29］的研究后異質(zhì)性下降明顯（P>0.10），經(jīng)分析認(rèn)為可能與觀察組和治療組的療效差異過大有關(guān)。改變模型再次進(jìn)行合并分析，效應(yīng)量無明顯變化，提示該研究為異質(zhì)性主要來源，將其剔除后進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：觀察組患者心電圖改善情況優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.20，95%CI（1.12，1.28），P<0.00001］，見圖5。

圖4 心絞痛療效

圖5 心電圖療效

2.4.2 血脂療效 25項研究［11-35］均報道了治療前后兩組患者的血脂數(shù)值。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，除降脂總有效率納入的各項研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.22，I2=31%）外，對其余指標(biāo)行敏感性分析及亞組分析尋找可能的異質(zhì)性來源。3項研究［12，17，20］報道了降脂總有效率，總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。分析結(jié)果顯示：觀察組患者降脂總有效率優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.14，95%CI（1.04，1.25），P=0.004］，見圖 6。25 項研究［11-35］報道了TC的改善情況。分析結(jié)果顯示：觀察組患者TC降低幅度顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計 學(xué) 意 義［WMD=0.86，95%CI（0.62，1.11），P<0.00001］，而單用中成藥與中成藥聯(lián)合他汀的亞組分析仍存在異質(zhì)性，見圖 7。21 項研究［11-24，26，28，30，32-35］報道了TAG的改善情況。分析結(jié)果顯示：觀察組患者TAG降低幅度顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD=0.56，95%CI（0.45，0.68），P<0.00001］，而單用中成藥與中成藥聯(lián)合他汀的亞組分析仍存在異質(zhì)性，見圖 8。22 項研究［11-15，17-31，33-34］報道了 LDL-C的改善情況。分析結(jié)果顯示：觀察組患者LDL-C降低幅度顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD=0.51，95%CI（0.35，0.67），P<0.00001］，而單用中成藥與中成藥聯(lián)合他汀的亞組分析仍存在異質(zhì)性，見圖 9。17 項研究［12-15，17-23，26，28，30，33-35］報道了 HDL-C的改善情況。分析結(jié)果顯示：觀察組患者HDL-C升高幅度顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD=0.26，95%CI（0.15，0.37），P<0.00001］，但亞組分析顯示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，單用中成藥與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［WMD=0.18，95%CI（-0.04，0.40），P=0.11］，中成藥聯(lián)合他汀與對照組比較差異有統(tǒng) 計 學(xué) 意 義［WMD=0.29，95%CI（0.16，0.42），P<0.0001］，見圖10。

表1 納入研究的基本特征

圖6 降脂總有效率

圖7 TC療效

圖8 TAG療效

圖9 LDL-C療效

2.4.3 不良反應(yīng) 12 項研究［12，15，17，20，22-24，28-30，32-33］報道了治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%）。合并分析結(jié)果顯示：觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.97，95%CI（0.59，1.58），P=0.90］，見圖11。其中1項研究［28］僅描述少數(shù)患者口服腦心通膠囊后出現(xiàn)輕度頭暈、惡心，不影響治療，且服藥后查肝腎功能均正常，1項研究［17］描述兩組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，其余研究則具體報道了兩組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)及癥狀，包括胃腸道不適癥狀（腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等）［12，20，23-24，29-30，32-33］、頭痛［20］、失眠［29］、皮疹［20］、肌病［12，23］、肝功能輕度異常［12，15，22，29］等，但癥狀多輕微可耐受，未影響治療。

圖10 HDL-C療效

圖11 不良反應(yīng)

2.4.4 敏感性分析及亞組分析 對異質(zhì)性明顯的各項指標(biāo)逐一進(jìn)行敏感性分析，除心電圖如前所述外，余指標(biāo)剔除任一研究前后合并效應(yīng)值均無明顯差別，提示結(jié)論較為穩(wěn)健、可靠。對于異質(zhì)性較大的血脂指標(biāo)，由于他汀對血脂代謝有實質(zhì)性影響，亞組分型過多易導(dǎo)致假陽性，因此，僅分別進(jìn)行了以是否聯(lián)用他汀為分組標(biāo)準(zhǔn)的亞組分析。結(jié)果顯示在改善TC、TAG、LDL-C等方面，總效應(yīng)量與各亞組效應(yīng)量均提示中成藥組較對照組療效更顯著，提示中成藥是否聯(lián)用他汀均有助于改善TC、TAG、LDL-C水平。在改善HDL-C方面，總效應(yīng)量及他汀亞組效應(yīng)量顯示加用中成藥療效顯著，而常規(guī)亞組則顯示差異不明顯，提示中成藥可能在應(yīng)用他汀的基礎(chǔ)上改善HDL-C水平。

2.4.5 發(fā)表偏倚 結(jié)局指標(biāo)中的心電圖、TC、TAG、LDL-C、HDL-C文獻(xiàn)數(shù)量均超過10篇，選取重點指標(biāo)LDL-C繪制漏斗圖。結(jié)果顯示散點多集中于中上部，提示各項研究精確度較高，但散點分布不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏移，可能與陰性結(jié)果發(fā)表較少有關(guān)，見圖12。

圖12 LDL-C漏斗圖

3 討 論

本研究旨在評價常用中成藥對冠心病合并高脂血癥患者的臨床癥狀及血脂水平的影響。納入研究25個，共計2 625例患者。結(jié)果提示，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，中成藥可以進(jìn)一步改善患者心絞痛發(fā)作及心電圖表現(xiàn)，調(diào)控血脂使TC、TAG、LDL-C降低的同時升高HDL-C水平，且不增加治療中不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

血脂異常的主要危害是增加ASCVD的發(fā)病風(fēng)險［6］，ASCVD風(fēng)險越高，血脂管理的獲益越大［3］。對于冠心病合并高脂血癥患者來說，將血脂控制在合適范圍內(nèi)所帶來的益處不言而喻，而臨床常用的中成藥作為復(fù)方制劑，多途徑、多靶點作用于人體后對血脂水平產(chǎn)生的影響，是我們的主要關(guān)注點。有學(xué)者對麝香保心丸［36］、腦心通膠囊［37］、血脂康［38-39］等治療冠心病合并高脂血癥的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示其均可在一定程度上改善血脂水平，降脂作用與他汀相當(dāng)，但與他汀聯(lián)用是否具有協(xié)同作用則結(jié)論不一。不同于以上針對某一藥物的系統(tǒng)評價，本研究納入了多種臨床上治療本病的中成藥，涉及25項研究的2 625例患者。研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，中成藥不管是單用還是聯(lián)合他汀，均有助于血脂水平的改善?；诒M可能使患者獲益的觀點，我們認(rèn)為對于他汀不耐受或降脂不達(dá)標(biāo)者，可在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，辨證選用中成藥。

值得注意的是，血脂水平的降低只是臨床不良事件的觀測指標(biāo)，調(diào)脂治療的終極目標(biāo)是降低心血管不良事件的發(fā)生。指南指出強化降脂治療雖然可以降低ASCVD事件發(fā)生危險，但獲益的絕對值小，心血管死亡或全因死亡危險并未降低［6］。說明一味追求更低的血脂水平，并不能繼續(xù)提升患者的絕對獲益幅度，而中藥的多成分可能在改善長期預(yù)后方面更具優(yōu)勢。以研究較多的血脂康為例，其含有他汀類、不飽和脂肪酸、甾醇和黃酮類［10］等多種復(fù)合成分，在中國冠心病二級預(yù)防研究（CCSPS）與西方同類型采用普伐他汀進(jìn)行二級預(yù)防的膽固醇和復(fù)發(fā)事件試驗研究（CARE）比較中，血脂康在降低冠心病事件再發(fā)率、冠狀動脈介入術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)需求以及總死亡率等方面具有明顯優(yōu)勢［40］。之后學(xué)者對血脂康治療冠心病伴［41］或不伴［42］血脂異常療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，也得出類似結(jié)論?？梢姡鳛榘喾N復(fù)合成分的現(xiàn)代中藥制劑，中成藥可能通過多種機制作用于人體，達(dá)到多靶點的治療效果，從而改善冠心病合并高脂血癥患者的預(yù)后。

鑒于我們對納入研究進(jìn)行敏感性分析及亞組分析后未能消除部分組別的異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性的可能來源：1）研究共納入常用中成藥11種，組方、功效存在差異；2）各研究對照措施有單純常規(guī)治療和常規(guī)治療加用他汀之分，所涉及他汀亦有不同；3）少數(shù)研究的實驗設(shè)計方案不夠嚴(yán)謹(jǐn)，方法學(xué)質(zhì)量存在一定差異。

本研究局限性：1）冠心病患者的二級預(yù)防推薦將血脂降至目標(biāo)值，但僅有1項研究［23］報道了患者治療后的血脂達(dá)標(biāo)情況，中成藥促進(jìn)血脂達(dá)標(biāo)的療效仍需進(jìn)一步研究分析。2）中醫(yī)講求辨證論治，但各項研究均未涉及患者的辨證情況，未能對臨床辨證用藥提供證據(jù)。3）本次所納入研究關(guān)注的重點均是患者應(yīng)用中成藥后的近期臨床獲益，對冠心病合并高脂血癥患者相關(guān)心血管不良事件發(fā)生率的影響，需要更多的臨床研究進(jìn)行長期觀察。

本研究結(jié)果提示，冠心病合并高脂血癥患者在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中成藥，可改善其臨床癥狀及血脂水平，且不增加治療中的不良反應(yīng)發(fā)生率，可供臨床用藥參考。今后應(yīng)對更多的多中心、大樣本、高質(zhì)量并長期隨訪的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評價，為中成藥的遠(yuǎn)期療效提供高質(zhì)量證據(jù)。