杜欣欣 古麗菲熱·塔依爾 王毅 于湘友

目前，新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)在世界范圍內(nèi)爆發(fā)，嚴重威脅人類健康及全球公共衛(wèi)生安全。在全社會共同努力下，我們對新冠肺炎的認識不斷深入，我國抗擊疫情工作也取得了積極成效。然而，面對病毒還有許多問題需要進行探索。回顧此次疫情，重型及危重型新冠肺炎患者的救治尤為困難，如合并膿毒癥則進一步加大了治療難度，增加重癥患者的病死率。本文旨在分析新冠肺炎合并膿毒癥患者的臨床特點，探討相關(guān)病理生理機制并總結(jié)救治經(jīng)驗，以期為臨床提供參考。

一、新冠肺炎合并膿毒癥患者的臨床特征

根據(jù)膿毒癥3.0的定義[1]，膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的器官功能障礙，是導(dǎo)致危重癥患者死亡的主要原因之一。膿毒性休克屬于膿毒癥的一種，是指經(jīng)液體復(fù)蘇后仍需要使用血管升壓藥維持平均動脈壓(MAP)至≥ 65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且血清乳酸水平>2 mmol/L(>18 mg/dl)。膿毒癥及膿毒性休克具有高發(fā)病率和高病死率的特點[2]，部分幸存者在轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護病房(ICU)后仍存在不同程度的生理、心理及認知等功能障礙，嚴重影響患者的生存質(zhì)量，同時也加重了家庭和社會的經(jīng)濟負擔(dān)。經(jīng)過數(shù)十年的努力，雖然人們對膿毒癥的病理生理有了更加深入的認識，但目前尚未發(fā)現(xiàn)治療膿毒癥的特效藥物，膿毒癥患者的整體預(yù)后并無顯著改善。鑒于此，應(yīng)將膿毒癥列為全球衛(wèi)生優(yōu)先事項[3]，加強膿毒癥的預(yù)防、診斷和管理。

據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)報道，多數(shù)(81%)新冠肺炎患者為輕型及普通型[4]，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力、肌痛、腹瀉等，大部分患者預(yù)后良好，重癥患者多在1周后出現(xiàn)呼吸衰竭、膿毒癥、膿毒性休克、多器官功能障礙。一項回顧性隊列研究顯示，膿毒癥是重型及危重型新冠肺炎患者最常見的并發(fā)癥，在幸存組和非幸存組的發(fā)生率分別為42%和100%[5]。在此次抗疫過程中我們也發(fā)現(xiàn)，許多重型及危重型患者出現(xiàn)了膿毒癥或膿毒性休克的臨床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、頑固性低血壓、微循環(huán)功能障礙、嚴重的代謝性酸中毒及不同程度的多器官功能障礙。也有患者表現(xiàn)為中低熱甚至無明顯發(fā)熱，考慮存在免疫抑制。新冠肺炎并發(fā)膿毒癥無疑增加了治療的難度，嚴重影響患者的預(yù)后。

二、新冠肺炎合并膿毒癥的發(fā)病機制

前期臨床研究提示，約31% ICU的新冠肺炎患者繼發(fā)細菌感染[6]。引起膿毒癥的病原體主要是細菌，其次還有真菌、寄生蟲、病毒等[7]，見圖1。繼發(fā)細菌感染是重型及危重型新冠肺炎合并膿毒癥的重要發(fā)病機制之一。然而有研究發(fā)現(xiàn)，高達42%的膿毒癥患者血液細菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，提示為非細菌性原因所致[8]。而最近一項新冠肺炎隊列研究結(jié)果顯示，76%膿毒癥患者的血液和下呼吸道標(biāo)本細菌及真菌培養(yǎng)結(jié)果呈陰性[5]。病毒作為病原體之一，其本身也可導(dǎo)致膿毒癥，研究顯示流感病毒、單純皰疹病毒、腸病毒等均可導(dǎo)致膿毒癥[9]。

圖1 引發(fā)膿毒癥的病原體種類[7]

與細菌性膿毒癥相比，病毒性膿毒癥因報道較少而未引起廣泛關(guān)注，了解新型冠狀病毒感染導(dǎo)致膿毒癥的機制有利于我們更好地管理此類患者，從而提高其治愈率和存活率。近期曹彬等[10]提出新型冠狀病毒導(dǎo)致膿毒癥的機制假說，并在此基礎(chǔ)上提出潛在治療方案。新型冠狀病毒攻擊肺泡上皮細胞及肺毛細血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致嚴重的肺損傷；此外，病毒也可直接攻擊其他器官，引起多器官功能障礙；失調(diào)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致系統(tǒng)性的炎癥因子風(fēng)暴。以上因素共同作用最終引發(fā)病毒性膿毒癥。

三、新冠肺炎合并膿毒癥患者的治療

1.抗感染治療

膿毒癥是緊急醫(yī)療事件，根據(jù)2016拯救膿毒癥運動國際指南，在識別膿毒癥或膿毒性休克后，推薦在1小時內(nèi)盡快靜脈給予抗生素治療(強推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)；推薦使用1種或多種抗生素進行經(jīng)驗性的廣譜治療，以期覆蓋所有可能的病原體，包括細菌及可能的真菌或病毒(強推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)[11]。目前尚無特效抗新型冠狀病毒藥物[12]，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》指出，可試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林等[13]，治療過程中應(yīng)密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)及相互作用。抗病毒藥物瑞德西韋曾被認為是極具潛力的抗新冠病毒特效藥，但其安全性及有效性還需要隨機對照臨床試驗驗證。近期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表瑞德西韋同情用藥的回顧性分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)68%的重癥新冠肺炎患者在氧氣支持類型方面得到改善[14]，但該研究為回顧性研究且缺乏對照組，因此對結(jié)論的解讀應(yīng)謹慎。

對于繼發(fā)細菌感染導(dǎo)致膿毒癥的重型及危重型新冠肺炎患者，除了抗病毒治療，還應(yīng)及時給予抗細菌治療。膿毒癥為時間敏感性疾病，早期識別和及時干預(yù)十分重要。研究表明，對于存在低血壓的膿毒癥患者，抗菌藥物的使用每延遲1小時，病死率將增加7.6%[15]。但應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)?shù)厥褂每咕幬铮绕涫锹?lián)合使用廣譜抗細菌藥物。此外，還應(yīng)動態(tài)觀察患者臨床表現(xiàn)和檢驗指標(biāo)，積極行呼吸道病原體檢測，及時調(diào)整用藥方案。

2.呼吸與循環(huán)支持

新冠肺炎合并膿毒癥患者多存在呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，常常需要呼吸支持治療，包括經(jīng)鼻高流量氧療(HFNC)、無創(chuàng)機械通氣(NIV)、有創(chuàng)機械通氣、體外膜肺氧合(ECMO)等。對于HFNC或NIV治療無效的患者應(yīng)及時改為氣管插管機械通氣，盡量避免插管延遲導(dǎo)致的不良后果。除療效外，不同呼吸支持方式導(dǎo)致病原體在空氣傳播的風(fēng)險也引起人們的廣泛關(guān)注。研究表明，尚無證據(jù)證實HFNC的空氣傳播風(fēng)險高于普通面罩吸氧；NIV時選擇密閉性好的頭盔面罩及建立雙回路呼吸密閉管路可能有利于減少新型冠狀病毒傳播；此外，有創(chuàng)機械通氣本身并不增加病毒經(jīng)空氣傳播的風(fēng)險，但在建立人工氣道的過程中應(yīng)加強醫(yī)護人員的防護[16]。機械通氣時采用“肺保護性通氣策略”及俯臥位通氣治療，若低氧狀態(tài)仍不能改善，可在缺氧造成器官不可逆損傷之前進行靜脈-靜脈體外膜肺氧合(V-V ECMO)治療。

對于膿毒性休克患者，根據(jù)2016年膿毒癥國際指南可給予30 ml/kg晶體液進行液體復(fù)蘇，動態(tài)評估患者的容量反應(yīng)性，同時早期使用去甲腎上腺素等血管活性藥物維持患者的MAP≥ 65 mmHg。研究結(jié)果顯示，早期(而不是在充分的液體復(fù)蘇以后)使用去甲腎上腺素有利于提高膿毒性休克逆轉(zhuǎn)率，并能減少用藥劑量及不良反應(yīng)的發(fā)生[17]。此外，有病例報告發(fā)現(xiàn)新冠肺炎合并ARDS及膿毒性休克的患者對血管緊張素Ⅱ具有較高的敏感性[18]。另一方面，新型冠狀病毒直接攻擊心肌細胞、持續(xù)性低氧血癥造成的氧供需失衡[19]及膿毒性心肌病等均可導(dǎo)致心臟功能障礙，除監(jiān)測心臟損傷相關(guān)生物標(biāo)志物外，可利用床旁重癥心臟超聲對患者心臟功能及容量狀態(tài)進行評估。床旁重癥超聲具有無創(chuàng)、便攜、可重復(fù)的優(yōu)點，可實時監(jiān)測患者心臟功能、及時給予治療并動態(tài)評估治療效果。

3.血液凈化治療

前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，重型及危重型新冠肺炎患者多有細胞因子升高[20]，失調(diào)的免疫反應(yīng)及難以控制的細胞因子風(fēng)暴被認為是患者病情迅速進展的原因之一，當(dāng)合并膿毒癥時，這種情況會更加嚴重，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，除了對患者的炎癥因子水平進行監(jiān)測外，對于炎癥因子較高的患者進行血液凈化治療可清除炎癥因子，阻斷細胞因子風(fēng)暴，從而改善患者的預(yù)后。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)是重癥患者常用的體外血液凈化技術(shù)之一，可清除細胞因子，改善炎癥狀態(tài)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，提供生命支持[21]。但是目前CRRT啟動的時機、抗凝方式的選擇尚存在爭議，同時上機后帶來的血栓及導(dǎo)管相關(guān)性感染問題也不容忽視，臨床醫(yī)師應(yīng)充分權(quán)衡風(fēng)險及獲益后決定治療方案。

4.免疫調(diào)理

宿主免疫反應(yīng)失調(diào)是新冠肺炎合并膿毒癥患者的重要特征，免疫反應(yīng)較弱或免疫抑制不利于病毒的清除，而過度的免疫反應(yīng)又會造成患者自身免疫損傷，因此，免疫調(diào)理是治療新冠肺炎合并膿毒癥患者的重要環(huán)節(jié)[22]。白細胞介素(IL)-6顯著升高是新冠肺炎合并膿毒癥患者的特征之一，IL-6受體靶向單克隆抗體托珠單抗有望改善患者的臨床癥狀?；謴?fù)期血漿治療作為一種被動免疫療法在此次疫情中也受到廣泛關(guān)注，由于存在輸血相關(guān)循環(huán)超負荷、輸血相關(guān)急性肺損傷、過敏反應(yīng)、窗口期病原體傳播等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，應(yīng)嚴格按照規(guī)范進行血漿采集并嚴格把握其適應(yīng)證。近年來，間充質(zhì)干細胞療法成為膿毒癥領(lǐng)域的熱點話題，研究表明間充質(zhì)干細胞可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進組織修復(fù)和病原體清除，降低病死率[23-24]。在這些研究的啟發(fā)下，干細胞療法被用于新冠肺炎合并膿毒癥患者的治療中，治療后患者的炎癥指標(biāo)和器官功能較前改善。但是免疫治療目前還存在一些問題，其有效性和安全性還需隨機對照臨床試驗證實。

5.關(guān)注ICU內(nèi)及ICU后并發(fā)癥

在重癥醫(yī)學(xué)臨床實踐中，局限于某一病癥的治療往往事倍功半，將患者視為一個整體進行管理才有望取得理想的救治效果。對于新冠肺炎合并膿毒癥患者，除了對癥、支持治療，醫(yī)護人員還應(yīng)具有預(yù)防各種并發(fā)癥發(fā)生的意識。從短期來看，預(yù)防ICU內(nèi)及ICU后并發(fā)癥有利于患者的恢復(fù)，可降低其病死率；從長期來看，可提高患者的生存質(zhì)量，減輕家庭及社會負擔(dān)。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是ICU人性化的基石，對于氣管插管機械通氣的患者及接受各種可能導(dǎo)致疼痛的有創(chuàng)操作的患者，應(yīng)予充分鎮(zhèn)痛，必要時輔以鎮(zhèn)靜。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜可提高患者的舒適度，避免疼痛、恐懼等不良體驗，降低ICU后綜合征的發(fā)生率；此外，適度的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜有利于減輕應(yīng)激、改善氧供需失衡。應(yīng)根據(jù)不同疾病及嚴重程度選擇不同的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜目標(biāo)，最終實現(xiàn)對心臟、肺、腦等器官的保護作用。對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的機械通氣患者可盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)，新冠肺炎合并膿毒癥患者多為老年人，基礎(chǔ)營養(yǎng)狀況差，在疾病的打擊下機體處于高代謝狀態(tài)，及時給予營養(yǎng)治療不僅可減少患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險，利于恢復(fù)，還可促進腸道蠕動，維持腸道免疫，減少腸衰竭、腸道菌群紊亂、細菌易位加重膿毒癥的風(fēng)險。對無法進行腸內(nèi)營養(yǎng)的患者可予腸外營養(yǎng)。另外，還應(yīng)使患者早期活動，可改善患者的心肺功能，促進腸道蠕動，降低譫妄、深靜脈血栓形成、肌肉萎縮、ICU獲得性虛弱等并發(fā)癥的發(fā)生率。

6.基于遠程醫(yī)療實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源共享

隨著人工智能、大數(shù)據(jù)、移動互聯(lián)網(wǎng)等科技領(lǐng)域的進步，遠程醫(yī)療飛速發(fā)展，在此次疫情中更凸顯其獨特優(yōu)勢。通過遠程醫(yī)療，全國各地的醫(yī)護人員可線上“面對面”進行實時信息交互、經(jīng)驗共享、疑難病例討論及遠程會診等。以新疆地區(qū)為例，新疆維吾爾自治區(qū)位于祖國西北邊陲，地域遼闊，新疆與內(nèi)地各省之間、疆內(nèi)各地、州、市之間均距離遙遠，通過遠程醫(yī)療，可實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源遠程共享，可有效地緩解醫(yī)療資源匱乏、分布不均衡等問題，使不同地區(qū)的患者得到同質(zhì)化的醫(yī)療服務(wù)。此次疫情期間，我們團隊不僅通過遠程視頻會議與湖北前線醫(yī)護人員交流、分享經(jīng)驗，還通過遠程醫(yī)療為新疆基層醫(yī)院的疑難危重患者會診，并定期對基層醫(yī)院醫(yī)生進行新冠肺炎疫情防控知識培訓(xùn)。遠程醫(yī)療使醫(yī)療更及時、交流更便利，使醫(yī)療資源得到了更充分的利用。

7.以重癥醫(yī)學(xué)科為平臺搭建多學(xué)科協(xié)作體系

重癥醫(yī)學(xué)在危重患者的搶救、內(nèi)環(huán)境調(diào)理及生命支持方面具有不可替代的優(yōu)勢，但是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展已步入百花齊放、融合貫通的時代，重癥醫(yī)學(xué)科離不開各兄弟科室的協(xié)助。重型及危重型新冠肺炎患者多為高齡和(或)合并有基礎(chǔ)疾病，除了肺部病變外，心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等也可能會出現(xiàn)不同程度的功能障礙，多學(xué)科診療團隊通力協(xié)作是提高綜合救治水平的重要保障。馳援湖北的醫(yī)護人員來自全國各地不同專業(yè)，在救治重癥患者時，應(yīng)充分發(fā)揮每位醫(yī)護人員的專長，以重癥醫(yī)學(xué)科為平臺搭建多學(xué)科協(xié)作體系，不僅有利于學(xué)科之間的交流與進步，更能使新冠肺炎合并膿毒癥患者的獲益最大化。

四、總結(jié)

新型冠狀病毒肺炎合并膿毒癥嚴重影響患者的預(yù)后，應(yīng)引起廣大臨床醫(yī)師與科研工作者的關(guān)注。目前，新型冠狀病毒導(dǎo)致膿毒癥的機制尚不明確，未來還需要體外細胞實驗、動物模型及病理研究等予以證實。在治療上，除了抗微生物治療，主要以對癥支持治療為主，并注重并發(fā)癥的防治，以期改善患者的生存質(zhì)量。此外，醫(yī)護人員還應(yīng)加強多學(xué)科交流與合作，為患者制定最佳的診療方案。