黃珍莉 宋善俊 夏凌輝

患者，男，37歲，因“發(fā)作性暈厥伴乏力1年”于2018年8月3日就診于我院門診?；颊?年前無明顯誘因突然出現暈厥，暈厥前期無頭痛、嘔吐、視物旋轉、冷汗、四肢麻木、呼吸困難、胸痛等癥狀，暈厥時無抽搐、大小便失禁，時間持續(xù)約4～6分鐘，清醒后無頭痛、偏癱等癥狀，未診治。近1年出現發(fā)作性暈厥4次，與體位無關，常伴有乏力。既往史:飲食正常，有長期胃病史；類風濕關節(jié)炎病史7年；6年前曾因貧血入院治療，外周血橢圓形紅細胞占21%；否認膽囊炎病史。家族史：父母非近親結婚，母親于2018年1月因巨幼細胞性貧血入院治療，外周血中可見橢圓形紅細胞占23.4%，其他家族成員無貧血癥狀。門診體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏80次/分，呼吸16次/分，血壓124/70 mmHg。中度貧血貌，鞏膜黃染，軀體皮膚多發(fā)血管痣，心肺聽診未見異常，腹軟，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。門診實驗室檢查結果：血常規(guī)：WBC計數、PLT計數、網織紅細胞比例(RET%)均正常，RBC計數2.13×1012/L(3.8～5.1×1012/L，括號內為正常值參考范圍，以下相同)，血紅蛋白(Hb)73 g/L(115～150 g/L)，平均紅細胞體積(MCV)105.2 fl(82～100 fl)，平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)34.3 pg(27～34 pg)，平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)326 g/L(316～354 g/L)。肝腎功能：總膽紅素31.1 μmol/L(3.0～22.0 μmol/L)，直接膽紅素8.2 μmol/L(0～5.0 μmol/L)，余指標未見明顯異常。血清葉酸正常，維生素B1283 pg/ml(208～963 pg/ml)，鐵蛋白9.4 μg/L(21.8～275.0 μg/L)；血清鐵、總鐵結合力正常。骨髓象檢查結果：(1)巨幼細胞性貧血。骨髓有核細胞增生明顯活躍，粒系占51.0%，部分可見巨幼樣變，尤以桿狀核及晚幼粒為主；紅系占34.5%，以中晚幼紅細胞為主，可見巨幼樣變，畸形核、豪周小體。成熟紅細胞大小不等，可見橢圓形紅細胞，并見嗜多色性紅細胞。巨幼樣改變見圖1A，橢圓形紅細胞見圖1B。(2)橢圓形紅細胞比例增多。外周血涂片檢查示：成熟紅細胞大小不等，以大細胞為主，易見橢圓形紅細胞在成熟紅細胞中約占52%，中性粒細胞核分葉增多。橢圓形紅細胞見圖2。鐵染色：外鐵(+)，內鐵：38%。紅細胞CD55、CD59正常，紅細胞脆性試驗正常。骨髓增生異常綜合征(MDS)/再生障礙性貧血(AA)相關檢測未見異常，骨髓熒光原位雜交(FISH)檢測未見異常。由于經濟原因，患者未行橢圓形紅細胞增多癥相關基因檢測。結合病史及實驗室檢查結果，門診初步診斷為：(1)巨幼細胞性貧血；(2)橢圓形紅細胞增多癥。給予肌注維生素B12和口服葉酸治療1個月后，患者訴乏力癥狀改善，復查血常規(guī)示WBC計數、PLT計數、RET%正常，RBC計數3.21×1012/L，Hb 76 g/L，MCV 82.2 fl，MCH 23.7 pg，MCHC 288 g/L?；颊咧委熀笱迦~酸、維生素B12超過正常值范圍，鐵蛋白、總膽紅素、間接膽紅素均正常。外周血涂片檢查示：易見橢圓形紅細胞6.3%。予葉酸、維生素B12治療3個月后，患者的WBC計數、PLT計數、RET%均正常，RBC計數 4.41×1012/L，Hb 82 g/L，MCV 69.2 fl，MCH 18.6 pg，MCHC 269 g/L。血清鐵2.6 μmol/L(11.0～27.0 μmol/L)，總鐵結合力78 μmol/L(45～71 μmol/L)。外周血涂片檢查示：成熟紅細胞大小不等，部分中心淡染區(qū)擴大，可見橢圓形、淚滴形紅細胞。停止葉酸、維生素B12治療，予患者鐵劑和維生素C治療2個月后，復查血常規(guī)示WBC計數、PLT計數正常，RBC計數5.78×1012/L，Hb 133 g/L，MCV 85 fl，MCH 23 pg，MCHC 271 g/L。囑患者繼續(xù)服用鐵劑3個月。隨訪至2019年11月，患者Hb均在正常范圍內。

圖2 患者外周血涂片檢查(橢圓形紅細胞如箭頭所示，外周血涂片中橢圓形紅細胞百分比約52%；瑞氏-姬姆薩染色，×1 000)

圖1 患者骨髓檢查結果(A:中性晚幼粒細胞與中幼紅細胞巨幼樣改變;B:橢圓形紅細胞；如箭頭所示；瑞氏-姬姆薩染色，×1 000)

討 論

橢圓形紅細胞增多癥是一種紅細胞膜疾病，由于膜功能發(fā)生改變，導致紅細胞形成橢圓形、卵圓形等異常形狀，增加了紅細胞的脆性，降低紅細胞變形能力進而導致溶血性貧血[1]。橢圓形紅細胞增多癥分為遺傳性橢圓形紅細胞增多癥和繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥。遺傳性橢圓形紅細胞增多癥于1904年由美國的Dresbach首先報道，此病以常染色體顯性遺傳性為主，目前常涉及到以下幾種基因突變，包括編碼α-血影蛋白基因(SPTA1)，β-血影蛋白基因(SPTB)、編碼4.1蛋白EPB41基因和及編碼糖蛋白C/D的GPYC基因，其中α血影蛋白突變約占65%，β血影蛋白突變較為常見約占30%，其他基因突變較為少見[2-4]。繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥可見于鐵缺乏、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化、巨幼細胞性貧血、地中海貧血等疾病，外周血涂片中橢圓形紅細胞比例一般不超過25%[5]。正常人外周血也可有極少量橢圓形紅細胞，但一般不超過15%。

遺傳性橢圓形紅細胞增多癥臨床表現不一，從無癥狀攜帶者狀態(tài)到嚴重的輸血依賴性溶血性貧血，大多數患者無癥狀，通常是在檢查不相關的疾病時偶然發(fā)現。典型的臨床表現包括貧血、黃疸、膽結石及脾腫大。外周血涂片可發(fā)現大量的橢圓形紅細胞。遺傳性橢圓形紅細胞增多癥目前尚無特殊治療方法，嚴重者需脾切除治療，但常規(guī)治療及脾切除術后不會改變患者外周血中橢圓形紅細胞形態(tài)及降低橢圓形紅細胞比例。繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥常有原發(fā)疾病的明顯特點，且在原發(fā)疾病得到治療后，外周血中橢圓形紅細胞的形態(tài)可獲得明顯改善，且其比例明顯降低。

本例患者有貧血、黃疸表現，外周血橢圓形紅細胞比例波動于21%～52%，骨髓細胞學、外周血涂片、血常規(guī)、葉酸和維生素B12等實驗室檢查結果均提示存在巨幼細胞性貧血，在給予葉酸和維生素B12治療1個月后，患者RBC計數明顯增加(由2.13×1012/L升至3.21×1012/L)，但Hb無明顯改善(由73 g/L升至76 g/L)，MCV恢復正常(由105.2 fl降至82.2 fl)，外周血中橢圓形紅細胞比例明顯下降(由52%降至6.3%)?；颊呤褂萌~酸、維生素B12治療3個月后，自訴乏力、皮膚黃染癥狀明顯改善，外周血橢圓形紅細胞降至僅為可見，RBC明顯增加(由2.13×1012/L升至4.41×1012/L)，Hb稍有改善(由73 g/L升至82 g/L)，但出現小細胞低色素性貧血表現(MCV、MCH、MCHC均低于正常范圍低值，血清鐵降低，總鐵結合力升高)。我們推測，患者的貧血改善不明顯和小細胞低色素性貧血表現可能是由于葉酸和維生素B12治療后，大量紅細胞增生、血紅蛋白合成、鐵消耗增加導致鐵不足，從而出現小細胞低色素性貧血。后停止葉酸、維生素B12治療，予鐵劑和維生素C治療2個月后，患者RBC增加(由4.41×1012/L升至5.78×1012/L)，Hb有明顯改善，升至正常范圍(82 g/L升至133 g/L)，MCV恢復正常(由69.2 fl升至85 fl)?；仡櫾摶颊叩闹委熯^程，本病例比較符合繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥的臨床表現，因此診斷為巨幼細胞性貧血繼發(fā)橢圓形紅細胞增多癥。繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥目前有不少報道，其中以骨髓增生異常綜合征繼發(fā)橢圓形紅細胞增多癥較為多見[6-8]，但目前國內外文獻尚未找到關于巨幼細胞性貧血繼發(fā)橢圓形紅細胞增多癥的病例報道。

通過該病例及文獻報道，我們對遺傳性和繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥有了深刻的認識。但回顧本病例的治療過程，仍存在許多疑問:由于實驗室檢查條件限制，患者是否因存在胃腸道維生素 B12吸收障礙而導致長期巨幼細胞性貧血[9]尚不明確；且其母親也有巨幼細胞性貧血和橢圓形紅細胞增多病史，是否和患者有同樣的原因仍未知。因此，其發(fā)病機制仍需進一步研究。