崔振川 周松 狄寧寧 孫云靜 崔江漫

慢性心力衰竭(CHF)是多種心血管疾病的終末病癥之一，其病因復(fù)雜，5年死亡率較高[1]。根據(jù)美國心臟病協(xié)會(huì)(AHA)心力衰竭管理指南(2013)[2]和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心力衰竭指南(2016)[3]推薦，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑是目前治療CHF的Ⅰ類證據(jù)、A級推薦藥物。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)頒布的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]中突出了中藥的作用，同時(shí)強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)對中藥長期療效的研究，為中藥在臨床的大力推廣提供更可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。丹參酮ⅡA磺酸鈉是國內(nèi)唯一以丹參脂溶性有效成份制備的單體化學(xué)藥物制劑，具有抗心肌缺血、抗心律失常、抗血栓及保護(hù)血腦屏障的作用，在臨床上主要用于治療缺血性心臟病、缺血性腦卒中、肺源性心臟病等[5]。根據(jù)2015年《丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用專家建議》[6]的推薦，丹參酮ⅡA磺酸鈉對于慢性心力衰竭也有一定的改善作用。我們從心室重構(gòu)和能量代謝方面分析β受體阻滯劑卡維地洛聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療CHF患者的臨床療效，旨在為指導(dǎo)臨床用藥提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2015年5月～2018年10月于我科就診的CHF患者226例，所有患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南(2014)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男130例，女96例，年齡23～78歲，平均年齡(65.72±13.45)歲；紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ級54例，Ⅲ級121例，Ⅳ級51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHF的病因?yàn)槿毖孕呐K病、擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心臟病、風(fēng)濕性心臟??；(2)病情穩(wěn)定，病史超過3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前發(fā)生Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死機(jī)械性并發(fā)癥、心臟瓣膜病、嚴(yán)重肝腎功能衰竭；(2)合并研究藥物的禁忌證、對研究藥物過敏或不能耐受。將患者隨機(jī)分為觀察組112例和對照組114例，兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、BMI、NYHA心功能分級及病因構(gòu)成比比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，兩組一般資料見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

2.方法

(1)治療方案：兩組患者均接受常規(guī)抗心力衰竭藥物治療(包括臥床、吸氧、應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體阻滯劑及血管擴(kuò)張劑)，均遵醫(yī)囑口服卡維地洛，起始劑量為每次3.125 mg，每日兩次，若可耐受，根據(jù)病情可增至每次6.25 mg，每日兩次。觀察組在此基礎(chǔ)上每日靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液40～80 mg，連續(xù)治療8周后評價(jià)療效，若患者提前帶藥出院，需定期隨訪。

(2)心功能、心室重構(gòu)及能量代謝指標(biāo)檢測：采用AplioXU-770型心臟彩色多普勒超聲(日本東芝)檢查兩組患者治療前和治療8周后左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESd)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室內(nèi)徑縮短率(LVFS)、室間隔收縮末期厚度(IVSS)。以上參數(shù)至少測量3次，取平均值。根據(jù)上述指標(biāo)計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、左心室收縮末周向室壁應(yīng)力(cESS)和心肌能量消耗(MEE)。心功能指標(biāo)包括LVEDd、LVESd及LVEF；心室重構(gòu)指標(biāo)包括LVPWT、LVFS、IVSS及LVMI；能量代謝指標(biāo)包括cESS和MEE。

(3)心肌酶水平檢測：分別于治療前和治療8周后采集兩組患者的靜脈血5 ml，置于含有抗凝劑的真空采血管中，靜置30 min后，離心取上清液，送至我院檢驗(yàn)科集中進(jìn)行檢測。采用熒光免疫分析法定量檢測肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脫氫酶(LDH)水平，試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。

(4)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測：分別于治療前和治療8周后采用Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管檢測兩組患者肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)和心輸出量(CO)。心臟指數(shù)[CI，L·min-1·(m2)-1]=CO(L/min)/體表面積(m2)。每搏輸出量(SV，L)=CO(L/min)/心率(次/min)。

結(jié)果

1.兩組患者治療前后心功能、心室重構(gòu)及能量代謝指標(biāo)比較：治療前兩組患者心功能、心室重構(gòu)及能量代謝指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者LVEDd、LVESd、LVPWT、IVSS、LVMI、cESS及MEE低于同組治療前，LVEF和LVFS高于同組治療前(P<0.05)；治療后觀察組患者LVEDd、LVESd、LVPWT、IVSS、LVMI、cESS及MEE低于對照組，LVEF和LVFS均高于對照組(P<0.001或P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能、心室重構(gòu)及能量代謝指標(biāo)比較

2.兩組患者治療前后心肌酶水平比較：治療前兩組患者CK、CK-MB及LDH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者CK、CK-MB及LDH低于同組治療前(P<0.05)；治療后觀察組患者CK、CK-MB及LDH低于對照組(P<0.001或P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后心肌酶水平比較

3.兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較：治療前兩組患者CI、SV及PCWP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者CI、SV、PCWP均低于同組治療前(P<0.05)；治療后觀察組患者SV和PCWP均低于對照組(P<0.001)，而治療后兩組患者CI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

討論

心力衰竭是眾多心血管疾病的終末期表現(xiàn)，病因復(fù)雜，尤其是進(jìn)入本世紀(jì)以來，社會(huì)老齡化進(jìn)程加快，環(huán)境問題日益嚴(yán)重，冠心病和高血壓的發(fā)病率一直居高不下，逐漸成為CHF最主要的兩大誘因。2013年，韓雨夏等[5]對1 236例CHF患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，冠心病和高血壓是CHF住院患者病因的前兩位，應(yīng)引起高度重視。本研究納入的119例CHF患者的病因包括缺血性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心臟病及風(fēng)濕性心臟病。《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]在借鑒歐美指南精華的基礎(chǔ)上增加了中藥的應(yīng)用，這也是最具有中國特色和優(yōu)勢的部分，而且在經(jīng)歷了漫長的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)積累過程后，中醫(yī)藥在治療CHF方面逐漸從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)向了循證醫(yī)學(xué)。

丹參是我國最著名的活血化瘀類中藥之一，以丹參酮ⅡA為主要活性成分，體外研究[6]和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7]均證實(shí)，丹參酮ⅡA具有抗血小板聚集、抗氧化應(yīng)激損傷、降低血液黏度、改善微循環(huán)等作用，早在上個(gè)世紀(jì)就由日本學(xué)者提純分離，但由于水溶性差，生物利用度低，限制了其在臨床上應(yīng)用。直至上個(gè)世紀(jì)八十年代，由錢明堃學(xué)者通過磺化反應(yīng)半合成了丹參酮ⅡA磺酸鈉，大大增強(qiáng)了其水溶性，從而極大實(shí)現(xiàn)了丹參的藥理活性[8]。目前眾多研究已證實(shí)在單純西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丹參酮ⅡA磺酸鈉可明顯改善心力衰竭患者的癥狀。如馬琳璐等[9]、姜明等[10]、鄭朝陽等[11]分別通過聯(lián)合基礎(chǔ)治療和丹參酮ⅡA磺酸鈉40 mg/d、60 mg/d或80 mg/d對心力衰竭患者進(jìn)行治療，與基礎(chǔ)治療組患者比較，觀察組患者N末端B型鈉尿肽前體和一氧化氮水平也明顯降低，證實(shí)其可改善心力衰竭患者的心功能。根據(jù)2015年《丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用專家建議》[12]，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在心力衰竭治療中作為Ⅲ級推薦用藥。

卡維地洛屬于第3代非選擇性β受體阻滯劑，患者不良反應(yīng)少，耐受性良好，已逐漸成為CHF患者中β受體阻滯劑的臨床首選。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療8周后，其心功能指標(biāo)(LVEDd、LVESd、LVEF)、心室重構(gòu)指標(biāo)(LVPET、LVFS、IVSS、LVMI)、能量代謝指標(biāo)(cESS、MEE)、心肌酶譜(CK、CK-MB、LDH)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(SV、PCWP)均較治療前明顯改善，且改善效果優(yōu)于對照組。CHF是一類進(jìn)展性臨床綜合征，涉及多方面的病理因素，如心室重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)改變、能量代謝異常等。其中心室重構(gòu)是CHF發(fā)生和發(fā)展的核心基礎(chǔ)，眾多病理基礎(chǔ)研究已證實(shí)，高血壓、冠心病等原發(fā)性疾病均是因引起冠狀動(dòng)脈微血管重構(gòu)而最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生[13]。伴隨心臟結(jié)構(gòu)和大小的改變，心功能也隨之受到影響，心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量和功能改變導(dǎo)致脂肪酸代謝功能減弱，葡萄糖供能增加，從而使大量乳酸在心肌細(xì)胞內(nèi)堆積，心肌能量代謝途徑的改變反過來又進(jìn)一步加劇心室重構(gòu)。本研究中，對照組和觀察組患者心功能、心室重構(gòu)和能量代謝指標(biāo)均較治療前明顯改善，表明β受體阻滯劑可通過減少脂肪酸利用、增加葡萄糖分解來降低CHF患者心肌耗氧量。但觀察組患者改善作用更明顯，表明加入丹參酮ⅡA磺酸鈉后更有利于心功能恢復(fù)。從中醫(yī)學(xué)理論分析，“氣”乃生命之本，類似于現(xiàn)代生物學(xué)理論的“能量”，丹參具有補(bǔ)氣活血的功效，因此更有利于改善心肌能量代謝。除此以外，心肌酶譜和血流動(dòng)力學(xué)的改變也間接證實(shí)丹參酮ⅡA磺酸鈉對CHF患者心功能的有利影響。

CHF病因復(fù)雜、病程較長，心室重構(gòu)和能量代謝異常貫穿整個(gè)疾病進(jìn)展過程，在CHF病程的不同階段、不同發(fā)作時(shí)期又可出現(xiàn)不同的臨床癥狀。本研究從心功能、心室重構(gòu)、能量代謝、心肌酶譜、血流動(dòng)力學(xué)多重角度證實(shí)了丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合卡維地洛對CHF患者有改善作用，為臨床個(gè)體化治療提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。