賈晨雨 郭丹 林震宇 李靜 單忠艷

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)是由甲狀腺素分泌過多引起的臨床綜合征。肝損害是甲亢常見的并發(fā)癥，可引起肝臟腫大、肝功能異常，甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，臨床上稱為甲亢性肝損害[1]。Biscoveanu等[2]研究發(fā)現(xiàn)37%甲亢患者至少存在1項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常。除了甲亢性肝損害外，甲亢患者合并肝損害還可能由其他原因?qū)е?，常見者包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝、肝臟腫瘤及藥物所致肝損害[3]。目前臨床上應(yīng)用的一線抗甲亢藥物為甲巰咪唑，其主要不良反應(yīng)之一即為肝損害。根據(jù)肝功能指標(biāo)，藥物致肝損害可分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型及混合型[4]。既往研究認(rèn)為甲巰咪唑主要引起膽汁淤積肝損害，但近年來的研究結(jié)果表明并非如此[5-6]。本研究通過分析甲亢性肝損害和甲巰咪唑所致藥物性肝損害的臨床特點(diǎn)和影響因素，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐工作。

對象與方法

1.對象：納入2013年7月～2017年8月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的甲亢性肝病患者54例(甲亢性肝損害組)，其中男17例，女37例，年齡24～68歲，平均年齡(42.92±13.66)歲。納入同期于該科住院的初診未治的無肝損害甲亢患者33例(甲亢無肝損害組)，其中男6例，女27例，年齡17～70歲，平均年齡(42.94±16.29)歲。甲亢診斷參考《內(nèi)科學(xué)(第8版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。至少具備以下1項(xiàng)即可診斷為肝損害：(1)ALT升高(>40 U/L)；(2)AST升高(>35 U/L)；(3)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高(>45 U/L)；(4)堿性磷酸酶(ALP)升高(>120 U/L)；(5)總膽紅素(TBIL)升高(>20.5 μmol/L)。納入同期于該科住院的抗甲亢藥物甲巰咪唑致肝損害患者27例，根據(jù)肝功能指標(biāo)將其分為肝細(xì)胞型組(7例)、膽汁淤積型組(12例)和混合型組(8例)?？辜卓核幬镏赂螕p害的定義為：有抗甲亢藥物接觸史及與之相一致的潛伏期(初次治療后5～90天，后續(xù)治療1～15天)；停用抗甲亢藥物后肝功能明顯好轉(zhuǎn)并排除其他原因造成的肝損害[1]。藥物性肝損害分類標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝細(xì)胞型[ALT≥3×正常值上限(ULN)且R≥5；R=(ALT實(shí)測值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測值/ALP ULN)]；(2)膽汁淤積型(ALP≥2×ULN，且R≤2)；(3)混合型(ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

2.方法：收集所有患者的一般資料(性別、年齡、體重、BMI、病程、既往飲酒史、肝病病史、糖尿病史)。采用全自動生化分析儀(日立7600)檢測患者肝功能；采用化學(xué)發(fā)光免疫法(雅培I2000)檢查患者促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平；采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏501)檢查患者的促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)水平。

結(jié)果

1.甲亢性肝損害組與甲亢無肝損害組患者一般臨床資料、肝功能和甲狀腺功能比較：甲亢性肝損害組患者治療前ALT、AST、ALP、γ-GT、TBIL、FT3、FT4和TRAb水平均高于甲亢無肝損害組(P<0.05)，但兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 甲亢性肝損害組與甲亢無肝損害組患者一般臨床資料、肝功能和甲狀腺功能比較[M(P25,P75)]

2.甲亢性肝損害組與甲亢無肝損害組患者肝功能與甲狀腺功能的相關(guān)性分析：Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，兩組患者ALT、ALP、γ-GT水平均與FT3、FT4、TRAb水平呈明顯正相關(guān),AST水平僅與FT4水平呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 甲亢性肝損害組與甲亢無肝損害組患者肝功能與甲狀腺功能的相關(guān)性分析

3.抗甲亢藥物甲巰咪唑所致肝損害的3組患者一般臨床資料、肝功能和甲狀腺功能比較：甲巰咪唑治療后出現(xiàn)肝損害的患者共有27例，其中肝細(xì)胞型7例、膽汁淤積型12例、混合型8例；3組患者的年齡、用藥時間、ALT、ALP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中膽汁淤積型組患者病程高于肝細(xì)胞型組，AST水平低于混合型組(P<0.05)。見表3。

表3 抗甲亢藥甲巰咪唑所致肝損害3組患者一般臨床資料、肝功能和甲狀腺功能比較

討論

甲亢性肝損害主要與以下因素有關(guān)：(1)甲亢時因全身氧量和消耗增加致肝臟相對缺氧,尤其中心區(qū)肝小葉更敏感；(2)過量甲狀腺激素對肝臟的直接毒性作用；(3)甲亢性心力衰竭引起肝淤血；(4)甲亢時動脈血流量增加，肝周圍血竇充血擴(kuò)張壓迫肝細(xì)胞等[7]。而甲亢性肝損害多發(fā)生于病情重、病程長且舊病未經(jīng)治療[8]或年齡較大、血清T3、T4較高的患者[9]。

既往報道顯示甲亢性肝損害患者TRAb水平明顯高于甲亢無肝損害患者，且兩組患者血TRAb水平與ALT、ALP、γ-GT水平呈線性相關(guān)[3，10]。TRAb是可與甲狀腺細(xì)胞TSH受體(TSHR)特異性結(jié)合的自身抗體，在90%以上未經(jīng)治療的Graves病患者血漿中呈陽性[11]。TRAb較TSH對TSHR具有更高的親和性，且TRAb與TSHR的結(jié)合不受下丘腦軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)[12]；TRAb與TSHR結(jié)合可激活腺苷酸環(huán)化酶信號通路，促進(jìn)甲狀腺激素的合成與分泌，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增生。此外，TSHR還在垂體、皮膚、腎臟、肝臟等甲狀腺以外組織的細(xì)胞中表達(dá)，但對肝細(xì)胞的作用尚未明確[13]。本研究中，甲亢性肝損害組患者血清FT3、FT4及TRAb水平明顯高于甲亢無肝損害組，與既往報道結(jié)果一致[9]。甲亢患者血ALT、ALP、γ-GT水平均與血FT3、FT4、TRAb水平呈明顯正相關(guān)，提示甲亢的嚴(yán)重程度與肝損害密切相關(guān)。因此，對病情較重的甲亢患者，應(yīng)重視其肝功能的檢查和監(jiān)測。He等[10]的研究提示血清TRAb水平增高是甲亢性肝損害的危險因素，其作用機(jī)制可能與TRAb與TSHR結(jié)合后誘導(dǎo)的肝細(xì)胞炎性損傷有關(guān)。本研究結(jié)果提示，應(yīng)積極探討TRAb對肝臟組織細(xì)胞的直接影響機(jī)制；臨床上亦應(yīng)密切監(jiān)測TRAb明顯增高的甲亢患者肝功能變化，積極治療甲亢，防止甲亢性肝損害的發(fā)生。有研究報道血清ALT升高較AST對診斷藥物性肝損傷的意義可能更大，敏感性較高[5，14]。本研究中肝細(xì)胞型及混合型患者的ALT水平異常升高較AST更明顯，提示血清ALT是診斷甲巰咪唑所致肝細(xì)胞損傷的敏感性指標(biāo)。

甲巰咪唑具有誘導(dǎo)肝損害的毒性作用，且是治療早期發(fā)生白細(xì)胞減少癥的危險因素[15]。抗甲亢藥物性肝損害臨床上主要表現(xiàn)為膽汁淤積，病理解剖顯示門脈系統(tǒng)水腫和炎癥反應(yīng)、微管內(nèi)膽汁淤積和微血管脂肪變性[16-17]。而Wang等[6]的隊(duì)列研究認(rèn)為，甲巰咪唑治療引起的肝損害可表現(xiàn)為肝細(xì)胞炎癥性、淤膽型和急性肝衰竭3種類型，且肝細(xì)胞損傷性肝損害的發(fā)生率更高并呈劑量依賴性，與性別和年齡無明顯關(guān)系。本研究中抗甲亢藥物甲巰咪唑所致肝損害的3類患者年齡及抗甲亢藥物治療時間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且膽汁淤積型肝損害較肝細(xì)胞型患者具有病程相對較長的趨勢；而在性別、體重、飲酒史、脂肪肝病史及糖尿病病史、抗甲亢藥物用量等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示年齡大、病程長、抗甲亢藥物甲巰咪唑治療時間長易導(dǎo)致甲亢患者發(fā)生膽汁淤積型肝損害。

綜上所述，甲狀腺功能異常的嚴(yán)重程度可能與甲亢患者的肝損害發(fā)生相關(guān)；抗甲亢藥物甲巰咪唑可引起肝細(xì)胞型、膽汁淤積型及混合型3種類型的肝損害，而患者年齡、病程及抗甲亢藥物應(yīng)用時間可能與肝損傷類型有關(guān)。