郭宇婧，王卉菲，李瑤琪，王碧輝，賈贊慧

淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。NHL結(jié)外器官受累比HL更多見(jiàn)。NHL病例中近25%發(fā)生在結(jié)外部位，最常見(jiàn)于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，偶爾可發(fā)生于腎上腺、乳腺、甲狀腺、骨、前列腺和女性生殖道[1-2]。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma lymphoma，DLBCL） 是最常見(jiàn)的NHL類(lèi)型，DLBCL可存在不同結(jié)外部位，導(dǎo)致不同的臨床和病理生物學(xué)特征。此外，晚期DLBCL也可擴(kuò)散到結(jié)外器官，尤其是骨髓、胸膜、腹膜、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。但區(qū)分原發(fā)病變和繼發(fā)病變給臨床醫(yī)生帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。卵巢與腎上腺同時(shí)受累并繼發(fā)多處結(jié)外器官受累的病例極為罕見(jiàn)。因此，在沒(méi)有特異性臨床癥狀和體征，以盆腔腫物為首發(fā)癥狀的病變，極易造成首診誤診。臨床醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到其卵巢首發(fā)的臨床情況，完善檢查以排除疾病，早期診斷給予正確治療，避免不必要的手術(shù)。

圖2 右側(cè)卵巢病理圖和免疫組織化學(xué)染色圖

1 病例報(bào)告

患者 女，51歲，因自覺(jué)下腹包塊半個(gè)月伴發(fā)現(xiàn)盆腔腫物11 d，于2019年10月14日以卵巢腫物收入我院婦外科，病程中有腹痛、腹脹及尿頻，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)發(fā)熱，盜汗，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。入院查體：體溫36.4℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓116/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。皮膚無(wú)色素沉著，觸診無(wú)淋巴結(jié)腫大，肝脾肋下未觸及。婦科三維彩色超聲示：盆腔正中見(jiàn)11.4 cm×8.8 cm的不均質(zhì)低回聲，形態(tài)尚規(guī)則，界限尚清，內(nèi)見(jiàn)分隔，內(nèi)無(wú)血流。盆腔積液約3.0 cm。婦科檢查：子宮前位，萎縮，活動(dòng)度可，盆腔內(nèi)可觸及一大小約11 cm×9 cm實(shí)性包塊，壓痛陰性，反跳痛陰性。腹部超聲（2019-10-14）提示：左側(cè)腎上腺區(qū)探及6.3 cm×4.2 cm的囊性無(wú)回聲，其內(nèi)透聲不良。遂行腎上腺CT提示：左側(cè)腎上腺區(qū)可見(jiàn)類(lèi)圓形軟組織密度影，直徑約5.8 cm，CT值約43 HU（圖1）。胸部CT提示：兩肺紋理略增多，兩肺門(mén)未見(jiàn)異常?；颊邔?shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果回報(bào)：白細(xì)胞總數(shù)為3.6×109/L[參考值：（3.5～9.5）×109/L]，中性粒細(xì)胞為0.764（參考值：0.400～0.750）。腫瘤標(biāo)志物檢查示：CA125為36.6 U/mL（參考值0～35 U/mL），CA199為4.59 U/mL（參考值0～37 U/mL），β2-微球蛋白2.70 mg/L（參考值0.80～2.80 mg/L）。臨床初步診斷：盆腔腫物，腎上腺腫物待查?；颊哂?019年10月17日行剖腹探查術(shù)，進(jìn)腹見(jiàn)盆腔內(nèi)少量血性腹水，留腹水送檢，右側(cè)卵巢可見(jiàn)一實(shí)性腫物，大小約15 cm×10 cm×10 cm，表面血管豐富，呈灰白色，部分呈壞死樣改變，雙側(cè)輸卵管缺如，左側(cè)卵巢萎縮，子宮萎縮，大網(wǎng)膜未見(jiàn)肉眼病灶結(jié)節(jié)。子宮、腸管未觸及結(jié)節(jié)。術(shù)中冰凍病理檢查提示：（右側(cè)卵巢）惡性腫瘤，考慮為低分化癌或未分化癌。遂行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+雙側(cè)卵巢切除術(shù)（該患者既往已于本院行腹腔鏡下雙側(cè)輸卵管切除術(shù)）+大網(wǎng)膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)。術(shù)后病理回報(bào)：（右側(cè)卵巢）圓形細(xì)胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色結(jié)果支持彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（生發(fā)中心源性，參照第3版淋巴造血系統(tǒng)腫瘤世界衛(wèi)生組織分類(lèi)）。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：細(xì)胞角蛋白（CK，AE1/AE3）（-）、CD20（+）、CD10（+）、白細(xì)胞共同抗原（LCA）（+）（圖2，見(jiàn)封三），上皮膜抗原（EMA）（-）、波形蛋白（Vimentin）（+）、Ki-67陽(yáng)性率85%、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、TTF-1（-）、PAX-8（+）、ER（-）、PR（-）、WT1（-）、P53（-）、CK8/18（-）、calretinin（-）、α-inhibin（-）、CD30（散在+）、SALL-4（-）、SF-1（-）、PAX-5（+）、CD3（-）、CD-21（弱+）、Bcl-2陽(yáng)性率60%、Bcl-6陽(yáng)性率70%、MYC定量陽(yáng)性率40%（弱陽(yáng)性）、MUM1（散在+）、CyclinD1（-）、CD5（-）、EBER（-）、TdT（-）。右側(cè)卵巢病理會(huì)診（北京協(xié)和醫(yī)院）：病理結(jié)果與本院一致?；颊咝g(shù)后轉(zhuǎn)入我院血液內(nèi)科進(jìn)一步治療。患者于血液內(nèi)科完善檢查，骨髓涂片及骨髓活組織檢查提示：未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)腹股溝、雙乳、雙腋下、雙鎖骨上超聲提示未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)回聲。血常規(guī)（流式）未見(jiàn)異常。2019年11月13日復(fù)查頭部CT、胸部CT、全腹CT提示：顱內(nèi)各層面腦質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)異常密度影。腦室系統(tǒng)形態(tài)、密度未見(jiàn)異常。中線(xiàn)結(jié)構(gòu)無(wú)移位。兩肺紋理增多，左肺下葉見(jiàn)少許索條影，左肺上葉可見(jiàn)斑片狀磨玻璃密度影，其內(nèi)可見(jiàn)實(shí)變，大小約為2.2cm×1.6 cm，右肺上葉（im19）可見(jiàn)磨玻璃密度影，直徑約5 mm。左側(cè)腎上腺區(qū)可見(jiàn)團(tuán)塊狀低密度影，大小約3.7 cm×5.9 cm，CT值約為41 HU。盆腔見(jiàn)液體密度影。該患者肺部磨玻璃影及腎上腺區(qū)團(tuán)塊狀低密度影，不除外占位性病變及轉(zhuǎn)移的可能，但結(jié)合患者CT片回報(bào)，肺部腫塊及腎上腺區(qū)腫塊因位置原因行支氣管鏡及經(jīng)皮腎穿刺活檢可操作性均極低。建議患者行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT），以明確腫物性質(zhì)后再行進(jìn)一步化療?；颊逷ET-CT提示：雙側(cè)附件+子宮+大網(wǎng)膜淋巴瘤切除術(shù)后：1.子宮及雙側(cè)附件術(shù)后，局部代謝稍高，考慮術(shù)后改變。2.右腎血管旁、髂血管旁、右側(cè)盆壁高代謝灶，考慮淋巴瘤。3.左側(cè)腎上腺高代謝團(tuán)塊，考慮淋巴瘤。4.左側(cè)肱骨頭局部高代謝灶，考慮淋巴瘤。5.左肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)，考慮早期周?chē)头伟，F(xiàn)患者診斷明確于我院行環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP）方案規(guī)律化療，患者因經(jīng)濟(jì)原因未使用利妥昔單抗，現(xiàn)隨訪(fǎng)2個(gè)月，患者生活質(zhì)量尚可。

2 討論

2.1 流行病學(xué)與分子生物學(xué) NHL出現(xiàn)在非淋巴器官中，被認(rèn)為是結(jié)外表現(xiàn)。淋巴瘤可累及所有結(jié)外器官，但不同器官的受累頻率不同。胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)最易受累，而發(fā)生在腎上腺、食道、胰腺、前列腺、卵巢和子宮中很少見(jiàn)，這些器官受累的發(fā)生率＜10%。原發(fā)于卵巢的淋巴瘤占所有NHL的0.5%，占所有卵巢腫瘤的1.0%[2，4]。腎上腺受累占所有NHL小于1%，占原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤3%[5]。目前研究表明，原發(fā)于淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴瘤之間存在重要的遺傳、病因和臨床差異[6]。結(jié)外NHL的免疫表型、遺傳和生存特征與該疾病的特定原發(fā)部位有關(guān)。Magnoli等[6]研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病6（BCL6）是結(jié)外NHL最常見(jiàn)的重排基因（39.5%），其次是MYC基因（20.9%），BCL2（14%）、細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）（11.6%）、BCL10（9.3%）和黏膜相關(guān)組織淋巴瘤異位基因1（MALT1）（4.7%）。對(duì)于特定的結(jié)外位點(diǎn)，基因重排率最高的是腸淋巴瘤（89%），其次是頭頸部（67%）、胃（60%）、睪丸（60%）、皮膚（40%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（27%）。不同結(jié)外器官基因重排的類(lèi)型和頻率存在明顯的異質(zhì)性，這提示了結(jié)外淋巴瘤的發(fā)生可能存在部位特異性，而不僅取決于起源細(xì)胞。

圖1 盆腔CT圖

2.2 臨床表現(xiàn) 原發(fā)性結(jié)外NHL臨床表現(xiàn)多樣，很大程度上取決于發(fā)生部位，并且與該特定器官的其他惡性腫瘤相似。原發(fā)性女性生殖道淋巴瘤的平均發(fā)病年齡在50歲。但根據(jù)組織學(xué)亞型的不同會(huì)表現(xiàn)出年齡差距。例如：DLBCL在35～45歲之間更為常見(jiàn)，而濾泡性淋巴瘤在50歲以上更常見(jiàn)，伯基特淋巴瘤則影響5～10歲的兒童[7]。在疾病的早期，患者臨床表現(xiàn)無(wú)特異性。多表現(xiàn)為異常陰道分泌物及出血、腹脹和盆腔疼痛。有些患者癥狀可能會(huì)表現(xiàn)為發(fā)熱、體質(zhì)量減輕和盜汗，伴有腹部淋巴結(jié)腫大和（或）肝脾腫大。文獻(xiàn)報(bào)道多為雙側(cè)卵巢受累[8-9]，伴隨疾病進(jìn)展可出現(xiàn)壓迫癥狀。原發(fā)性腎上腺淋巴瘤（primary adrenallymphoma，PAL）主要影響男性和老年人，平均發(fā)病年齡在60～70歲，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是有或沒(méi)有B癥狀（發(fā)熱、體質(zhì)量減輕和盜汗），腰痛或腹痛及腎上腺功能不全的體征，例如低血壓、低鈉血癥、疲勞、皮膚色素沉著和嘔吐[5,10-11]。本例患者是一名圍絕經(jīng)期女性，以盆腔包塊為主訴就診，伴發(fā)腹脹和盆腔壓迫癥狀，無(wú)腹部淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大，無(wú)發(fā)熱，腫瘤標(biāo)志物無(wú)明顯升高癥狀，并未出現(xiàn)淋巴瘤特異表現(xiàn)，術(shù)前確診挑戰(zhàn)極大。

2.3 診斷 NHL累及生殖器官與內(nèi)分泌器官的病變類(lèi)型，無(wú)論是術(shù)前還是術(shù)中精確診斷都具有挑戰(zhàn)性。由于淋巴瘤傾向于在淋巴結(jié)和結(jié)外部位病變擴(kuò)散，因此將NHL定義為原發(fā)淋巴結(jié)還是結(jié)外一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，尤其是同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)部位病變的患者。本例患者在發(fā)現(xiàn)卵巢腫物時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺腫物，術(shù)后PET-CT提示腎上腺腫物為淋巴瘤，兩個(gè)部位同時(shí)出現(xiàn)的淋巴瘤無(wú)法判斷疾病的原發(fā)灶。目前由Fox等[12]提出的原發(fā)性卵巢淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍被廣泛使用。首先腫瘤應(yīng)局限于卵巢，其他部位未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤，以下兩種情況也可認(rèn)為是原發(fā)，如果直接擴(kuò)散到臨近淋巴結(jié)或臨近組織。骨髓和外周血無(wú)任何異常細(xì)胞，如出現(xiàn)卵巢外病變，則在出現(xiàn)卵巢和卵巢外病變之間必須有幾個(gè)月的間隔。PAL是組織學(xué)證實(shí)的既往無(wú)淋巴瘤病史的一個(gè)或兩個(gè)腎上腺的淋巴瘤。如果除了腎上腺以外還涉及其他器官或淋巴結(jié)，則腎上腺病變必須占明確主導(dǎo)地位[11]。術(shù)中快速冰凍病理診斷是決定卵巢腫瘤切除范圍的標(biāo)準(zhǔn)程序，但術(shù)中診斷同樣具有挑戰(zhàn)性。病理學(xué)表現(xiàn)要與其他腫瘤（無(wú)性細(xì)胞瘤、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）相鑒別[9]。但當(dāng)術(shù)中病理觀(guān)察到卵巢腫瘤由小而圓的細(xì)胞組成時(shí)，病理學(xué)家要考慮到淋巴瘤的可能，避免不必要的手術(shù)。淋巴瘤最終確診依靠組織病理學(xué)評(píng)估和活檢標(biāo)本的免疫組織化學(xué)染色[13]。本例患者以腹部包塊為主訴就診，同時(shí)伴有腹水，與已有的文獻(xiàn)報(bào)道的雙側(cè)腫物不同，本例為單側(cè)腫物，腹部超聲偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺腫物，此時(shí)患者全身淋巴結(jié)無(wú)腫大，骨髓和外周血無(wú)任何異常細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)室檢查未提示明顯異常，無(wú)腎上腺功能減退癥狀，手術(shù)切除的卵巢組織證實(shí)了NHL的診斷。最終PET-CT證實(shí)腎上腺腫物為淋巴瘤，同時(shí)累及右側(cè)卵巢、左側(cè)腎上腺、右腎血管旁、髂血管旁、右側(cè)盆壁和左側(cè)肱骨頭。術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)卵巢腫物及腎上腺腫物，且未進(jìn)行活組織檢查及進(jìn)一步系統(tǒng)評(píng)估，根據(jù)臨床癥狀加之影像學(xué)檢查直接考慮為原發(fā)性卵巢腫瘤造成疾病誤診。對(duì)于卵巢并發(fā)腎上腺的腫物應(yīng)警惕NHL，術(shù)前必要的有創(chuàng)檢查可避免誤診誤治。

2.4 治療 原發(fā)性女性生殖道淋巴瘤和腎上腺淋巴瘤目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即使疾病是局部的，全身化療被認(rèn)為是結(jié)外NHL的最佳治療。對(duì)于已經(jīng)有病理組織學(xué)確診的疾病，利妥昔單抗（R）-CHOP被視為NHL標(biāo)準(zhǔn)化療方案[14]。在一項(xiàng)臨床回顧性研究中，接受了手術(shù)治療（包括全子宮切除術(shù)、盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)以及網(wǎng)膜切除術(shù)）的患者，其中位生存期為67個(gè)月（范圍35～96個(gè)月）。未接受手術(shù)依靠活檢或穿刺標(biāo)本的免疫組織化學(xué)分析進(jìn)行確診的患者，中位生存期為71個(gè)月（范圍36～90個(gè)月）[15]。同樣腎上腺切除與單純化療的患者相比也無(wú)更多生存獲益[11]。手術(shù)后接受化療患者的結(jié)局未能顯示出比不接受手術(shù)的化療患者有更多的生存獲益。手術(shù)能否改善整體生存率仍是未知的。

2.5 誤診原因 本例患者疾病初期誤診原因：①卵巢單側(cè)NHL并發(fā)腎上腺淋巴瘤發(fā)病率極低，臨床和病理醫(yī)生缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)出現(xiàn)一個(gè)孤立的盆腔腫物時(shí)由于慣性思維的限制，首先會(huì)考慮婦科腫瘤。②臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，疾病初期表現(xiàn)決定患者首診科室多傾向于所累及的發(fā)病器官而不是腫瘤血液科，且術(shù)前難獲得病理，導(dǎo)致大多數(shù)結(jié)外淋巴瘤被首診誤診。③術(shù)前缺乏全面系統(tǒng)的評(píng)估，臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查結(jié)果缺乏特異性等導(dǎo)致誤診。對(duì)于卵巢并發(fā)腎上腺的腫物應(yīng)警惕NHL，術(shù)前必要的有創(chuàng)檢查有助于避免誤診誤治?？傊?，雖然發(fā)生在生殖器官并發(fā)內(nèi)分泌器官的淋巴瘤極其少見(jiàn)，但在鑒別診斷時(shí)應(yīng)予以考慮，完善術(shù)前診斷檢查，減少誤診，提供最優(yōu)化的治療。