李春喜，吳友平，屠偉峰

(1.武裝警察部隊(duì)北京市總隊(duì)醫(yī)院麻醉科，北京100027； 2.駐香港部隊(duì)醫(yī)院手術(shù)室，香港 999077；3.解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010)

缺血再灌注損傷是指組織器官缺血后再灌注并不能使組織器官功能恢復(fù)，反而加重組織器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷。缺血再灌注損傷常發(fā)生于嚴(yán)重創(chuàng)傷、失血性休克、心搏驟停復(fù)蘇及器官移植手術(shù)后。關(guān)于缺血再灌注損傷的作用機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為氧自由基的作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、白細(xì)胞激活和細(xì)胞凋亡等均是導(dǎo)致缺血再灌注損傷的重要病因[1]，但是否還存在其他機(jī)制尚不清楚。由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)缺血再灌注損傷尚無(wú)有效的治療手段。免疫反應(yīng)介導(dǎo)的機(jī)制在缺血再灌注損傷中的作用越來(lái)越受到重視。T細(xì)胞參與的特異性免疫反應(yīng)可能在再灌注后晚期發(fā)揮作用[2]。共刺激分子程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)及其配體PD-L(programmed cell death-ligand)1、PD-L2廣泛分布于各種免疫細(xì)胞，是體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)分子[3]。PD-1與其配體結(jié)合不僅參與外周組織的免疫耐受，而且在腫瘤免疫、器官移植及多種感染性疾病中有巨大作用[4]。新近的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1及其配體在器官缺血再灌注損傷中也具有非常關(guān)鍵的作用[5]?，F(xiàn)就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于PD-1及其配體在腸、腦、腎臟、心臟和肝臟等不同器官缺血再灌注損傷中的作用及機(jī)制予以綜述。

1 PD-1及其配體的表達(dá)與功能

PD-1是B7-CD28家族的一員，包含一個(gè)免疫受體酪氨酸的抑制基序和一個(gè)免疫受體酪氨酸開關(guān)基序，是由CD4+和CD8+T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞及一些樹突狀細(xì)胞亞群等多種活化的免疫細(xì)胞共同表達(dá)的一種抑制性受體[3]。PD-L1和PD-L2是PD-1的兩個(gè)已知配體，它們具有不同的表達(dá)模式。PD-L1在小鼠淋巴樣細(xì)胞(如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓源性肥大細(xì)胞)上有組成性表達(dá)，在非造血細(xì)胞中也有表達(dá)；PD-L2的表達(dá)僅限于巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、骨髓源性肥大細(xì)胞和腹膜B1細(xì)胞[3]。

PD-1與其配體結(jié)合后引起胞質(zhì)區(qū)酪氨酸殘基磷酸化，在T細(xì)胞的激活過(guò)程中傳遞負(fù)性共刺激信號(hào)，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡；另外，PD-1及其配體廣泛參與外周組織的免疫耐受，以PD-1及其配體為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及移植器官存活等均具有重要意義[6]。

2 器官缺血再灌注損傷的機(jī)制

缺血再灌注損傷是指組織器官缺血后再灌注并不能使組織器官功能恢復(fù)，反而加重組織器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷。缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括氧自由基的作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載及白細(xì)胞的作用和細(xì)胞凋亡等[1]，但任一機(jī)制均不能完全解釋器官缺血再灌注損傷的原因，是否存在其他的機(jī)制目前尚不清楚。

免疫反應(yīng)介導(dǎo)的機(jī)制在缺血再灌注損傷中的作用越來(lái)越受到重視[7-8]。一般認(rèn)為，在再灌注后早期，抗缺血再灌注損傷的組織免疫反應(yīng)是以非特異性免疫反應(yīng)為主的炎癥反應(yīng)，而以T細(xì)胞激活為標(biāo)志的特異性免疫反應(yīng)在再灌注后晚期發(fā)揮作用；活化的T細(xì)胞通過(guò)兩種主要的機(jī)制發(fā)揮功能，即分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞表面共刺激分子表達(dá)[2]。PD-1及其配體作為一種重要的共刺激分子，在缺血再灌注損傷中的作用得到越來(lái)越多的重視和研究。

3 PD-1/PD-L途徑在不同器官缺血再灌注損傷中的作用

3.1PD-1/PD-L途徑與腸缺血再灌注損傷 臨床上，腸缺血再灌注損傷通常發(fā)生在急性腸系膜缺血、嚴(yán)重創(chuàng)傷、出血性或感染性休克以及較大的外科手術(shù)之后[9]。腸缺血再灌注損傷引起腸道防御屏障受損，嚴(yán)重者可引起菌群失調(diào)以及細(xì)菌移位，并導(dǎo)致進(jìn)展性遠(yuǎn)端器官損害和多器官功能障礙綜合征而危及患者生命。腸道是人體最大的免疫器官，已有研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮細(xì)胞作為非專職抗原呈遞細(xì)胞，可以表達(dá)PD-L1分子，與腸上皮間淋巴細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)腸道免疫、影響腸道屏障功能；腸上皮細(xì)胞表達(dá)PD-L1在膿毒癥導(dǎo)致的腸屏障功能損傷中起重要作用[10]。關(guān)于PD-1及其配體與腸缺血再灌注損傷的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞制成的單細(xì)胞懸液能夠保護(hù)小鼠腸缺血再灌注損傷，而抗PD-L1單克隆抗體處理能消除脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞單細(xì)胞懸液對(duì)小鼠腸缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，提示PD-L1/PD-1信號(hào)通路在小鼠腸缺血再灌注損傷中有保護(hù)作用[11]。腸缺血再灌注破壞腸黏膜完整性和免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A的產(chǎn)生。有研究表明，PD-1在調(diào)節(jié)腸道分泌型IgA中起重要作用[12]。另有研究觀察到小鼠腸缺血再灌注后Peyer′s結(jié)CD4+T細(xì)胞PD-1和PD-L1表達(dá)減少，且PD-1/PD-L1表達(dá)減少與腸黏膜損傷增加和IgA水平降低有關(guān)；腸缺血再灌注抑制Peyer′s結(jié)CD4+T細(xì)胞表達(dá)PD-1/PD-L1，這種抑制作用與腸道免疫系統(tǒng)和機(jī)械屏障功能受損有關(guān)，提示CD4+T細(xì)胞表達(dá)PD-1/PD-L1可能參與腸缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制；這個(gè)結(jié)果與癌癥或膿毒癥一般增加PD-1/PD-L1表達(dá)不同，缺血再灌注損傷抑制PD-1系統(tǒng)，表明PD-1通路的激活可能減輕缺血再灌注損傷[13]。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10是一種具有廣泛免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；此外，IL-10通過(guò)抑制微RNA(microRNA，miRNA/miR)-155調(diào)節(jié)激活誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase，AID)，而AID是腸道Ig合成和抗菌功能的關(guān)鍵酶[14]。PD-1激活能調(diào)節(jié)IL-10釋放。研究發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注損傷導(dǎo)致PD-1表達(dá)減少、IgA、IgM的細(xì)菌結(jié)合能力受損，PD-L1融合Ig可激活PD-1，促進(jìn)IL-10合成，降低miR-155水平，促進(jìn)AID表達(dá)，降低了腫瘤壞死因子-α、IL-1β水平，改善了IgA、IgM功能障礙引起的腸免疫屏障的破壞[5]。該研究結(jié)果首次證實(shí)腸缺血再灌注損傷后PD-1的激活可能通過(guò)調(diào)節(jié)IL-10/miR-155的產(chǎn)生而改善腸道免疫功能障礙。上述研究不僅證實(shí)了PD-1及其配體在腸道缺血再灌注損傷中的作用，也為缺血再灌注損傷引起腸屏障和免疫功能損害提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。

3.2PD-1/PD-L途徑與腦缺血再灌注損傷 大腦是人體最重要的器官，也是對(duì)缺氧最為敏感的器官。腦缺血再灌注損傷是急性缺血性腦卒中重要的病理生理機(jī)制之一。缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可誘導(dǎo)涉及多種免疫細(xì)胞的局部炎癥反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，腦內(nèi)炎癥免疫細(xì)胞的聚集加重了腦卒中的嚴(yán)重程度，這一過(guò)程在一定程度上依賴于T細(xì)胞的活化[15]。針對(duì)淋巴細(xì)胞黏附受體的抗體能阻斷T細(xì)胞遷移，并減小大鼠短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞(transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO)后第1天的腦梗死體積[16]。但T細(xì)胞通過(guò)何種機(jī)制參與缺血性腦卒中的病理生理過(guò)程尚不清楚，其中B7家族共刺激分子可能起著關(guān)鍵性的作用。Kleinschnitz等[17]最早用T細(xì)胞受體(T-cell receptor，TCR) 轉(zhuǎn)基因小鼠和共刺激分子突變小鼠確定了T細(xì)胞介導(dǎo)缺血再灌注腦損傷的最低免疫需求，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，完全缺乏成熟T細(xì)胞和B細(xì)胞的RAG1-/-小鼠和B細(xì)胞重建的RAG1-/-小鼠在60 min tMCAO和再灌注24 h后，腦梗死體積顯著減小，且缺血性腦卒中急性期T細(xì)胞的有害作用與T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的獲得性免疫機(jī)制無(wú)關(guān)；與TCR的作用類似，無(wú)CD28、PD-L1和PD-1表達(dá)的小鼠在tMCAO后24 h的腦梗死體積及神經(jīng)功能缺損與野生型動(dòng)物相當(dāng)，表明通過(guò)PD-1/PD-L1或CD28/B7途徑的輔助TCR信號(hào)對(duì)于早期腦卒中的進(jìn)展也不是必需的；該研究認(rèn)為，T細(xì)胞在缺血性腦卒中中起關(guān)鍵作用，其有害作用在腦卒中早期不依賴于抗原識(shí)別，也不依賴于TCR共刺激信號(hào)。與此結(jié)果相反，隨后的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PD-1通路在限制腦梗死體積、從周圍募集炎癥細(xì)胞、激活巨噬細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)功能缺損等方面有調(diào)節(jié)作用；該研究認(rèn)為，PD-1信號(hào)通路是大腦缺血再灌注損傷后限制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的主要保護(hù)途徑，這一抑制通路可能在減少腦卒中相關(guān)的Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)2和TLR4介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活并釋放神經(jīng)毒性因子中起關(guān)鍵作用[18]。然而，對(duì)于PD-L，有研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1-/-和PD-L2-/-小鼠的總梗死體積小于野生型小鼠，PD-L1-/-和PD-L2-/-小鼠可降低缺血腦半球具有促炎活性的小膠質(zhì)細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)水平；在缺乏PD-L1的情況下，與缺血相關(guān)的脾萎縮減少，同時(shí)脾臟T細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活狀態(tài)降低，表明PD-L在腦缺血再灌注損傷中具有致病作用而不是保護(hù)作用[19]。

缺血性腦卒中后不久，血漿和腦中性粒細(xì)胞源性的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平升高，MMP-9通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)破壞血腦屏障。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)繼轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)通過(guò)抑制MMP-9減輕急性缺血性腦損傷和保護(hù)血腦屏障[20]。但Treg細(xì)胞與中性粒細(xì)胞相互作用的具體機(jī)制尚不清楚。Li等[21]評(píng)估了PD-L1在腦缺血再灌注損傷后Treg細(xì)胞介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞抑制和神經(jīng)保護(hù)中的作用，通過(guò)在體和體外研究證實(shí)PD-L1通過(guò)介導(dǎo)Treg細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞源性MMP-9的抑制作用，在Treg細(xì)胞抗腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)中起重要作用。上述研究的不同結(jié)果表明，PD-1/PD-L途徑對(duì)腦缺血再灌注損傷的作用尚存在爭(zhēng)議，不同細(xì)胞表達(dá)的特異性作用可能是存在不同作用的原因之一，需要更多的研究闡明其機(jī)制。

3.3PD-1/PD-L途徑與腎缺血再灌注損傷 急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)在住院患者中有較高的發(fā)病率和病死率，增加了慢性腎臟病和終末期腎臟病發(fā)生的可能性。腎缺血再灌注損傷是AKI發(fā)生的主要原因之一，其特點(diǎn)是腎臟炎癥失控和腎小管上皮細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠腎缺血再灌注損傷模型中，Treg細(xì)胞減少導(dǎo)致腎臟非特異性免疫反應(yīng)和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)增加以及腎臟功能喪失[22]，相比之下，缺血前增加Treg細(xì)胞能保護(hù)腎臟免受炎癥和ATN侵害，并能保護(hù)腎功能[23]。但Treg細(xì)胞移植與腎缺血再灌注損傷相關(guān)的非特異性免疫反應(yīng)機(jī)制目前尚不清楚。Treg細(xì)胞表達(dá)CD73，CD73是參與細(xì)胞外腺苷生成的最后一種酶，腺苷通過(guò)激活免疫細(xì)胞上的腺苷2A受體抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)缺血再灌注后的腎功能[24]。Kinsey等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生和應(yīng)答腺苷的能力是其抑制腎缺血再灌注損傷非特異性免疫反應(yīng)所必需的，Treg細(xì)胞通過(guò)自分泌的方式增加PD-1表達(dá)，進(jìn)而抑制非特異性免疫反應(yīng)，保護(hù)腎缺血再灌注損傷，該研究首次揭示了PD-1與腎缺血再灌注損傷的關(guān)系。隨后，有研究發(fā)現(xiàn)，在輕、中度腎臟缺血再灌注前使用PD-L1或PD-L2阻斷抗體可顯著加重腎功能損傷、腎臟炎癥和ATN，兩種配體同時(shí)阻斷較單獨(dú)阻斷任何一個(gè)配體會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的腎損傷；PD-L1或PD-L2基因缺陷也會(huì)加重缺血再灌注后的腎功能障礙和ATN，PD-L1在非骨髓來(lái)源的細(xì)胞上表達(dá)是其保護(hù)腎缺血再灌注損傷的關(guān)鍵，而且阻斷PD-L1或PD-L2同樣可逆轉(zhuǎn)過(guò)繼轉(zhuǎn)移Treg細(xì)胞對(duì)腎缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[26]。這些結(jié)果提示，與PD-1一樣，PD-L1和PD-L2在腎缺血再灌注損傷的自身保護(hù)反應(yīng)方面至關(guān)重要，可能是AKI新的治療靶點(diǎn)。

3.4PD-1/PD-L途徑與心肌缺血再灌注損傷 心血管疾病常年處于人類致死性疾病的首位，尤其是心肌梗死，具有高病死率和心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)鍵病理因素之一就是心肌梗死患者在血運(yùn)重建治療中伴隨的心肌缺血再灌注損傷。心肌缺血再灌注損傷指冠狀動(dòng)脈部分或完全急性阻塞后，在一定時(shí)間又重新獲得再通時(shí)，缺血心肌雖然得以恢復(fù)正常灌注，但其組織損傷反而呈進(jìn)行性加重的病理過(guò)程。缺血期引起的心肌超微結(jié)構(gòu)、能量代謝、心功能和電生理等一系列損傷性變化，在血管再通后表現(xiàn)得更為突出，甚至可發(fā)生嚴(yán)重的心律失常而導(dǎo)致猝死。

關(guān)于PD-1/PD-L通路與心肌缺血再灌注損傷的關(guān)系，F(xiàn)orteza等[27]分析了PD-1/PD-L通路在ST段抬高型心肌梗死中的作用，發(fā)現(xiàn)外周血單個(gè)核細(xì)胞中PD-1的表達(dá)水平先升高后降低，且PD-1在心肌梗死區(qū)的表達(dá)顯著增加，提示PD-1可能在T細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)和對(duì)心肌損傷的影響中起調(diào)節(jié)作用；研究還發(fā)現(xiàn)，在外周血單個(gè)核細(xì)胞中，心肌梗死面積與PD-1的表達(dá)顯著相關(guān)，心肌梗死范圍越大，PD-1表達(dá)下調(diào)越嚴(yán)重，提示PD-1通路激活可能對(duì)缺血再灌注心肌具有保護(hù)作用。該研究首次發(fā)現(xiàn)了PD-1在下調(diào)ST段抬高型心肌梗死急性炎癥反應(yīng)中的作用。

內(nèi)源性炎癥機(jī)制是導(dǎo)致心肌損傷的重要原因。生長(zhǎng)停滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白153(growth arrest and DNA damage inducible protein 153，GADD153)可調(diào)節(jié)心臟炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡，GADD153的表達(dá)與心肌損傷有關(guān)[28]。Baban等[29]研究發(fā)現(xiàn)，離體缺血再灌注心肌細(xì)胞PD-1和PD-L1的表達(dá)顯著增加，但免疫熒光研究顯示，PD-1和PD-L1并非主要在同一心肌細(xì)胞上共同表達(dá)；PD-1/PD-L1表達(dá)上調(diào)與GADD153和IL-17水平顯著升高、IL-10水平輕度升高有關(guān)，也與線粒體膜電位中斷以及細(xì)胞凋亡有關(guān)，PD-L1阻斷抗體治療能逆轉(zhuǎn)上述改變，表現(xiàn)出顯著的心臟保護(hù)作用；此外，缺血再灌注心肌細(xì)胞能抑制T淋巴細(xì)胞增殖，這一作用也可被PD-L1抗體部分逆轉(zhuǎn)。該研究結(jié)果表明，心肌缺血再灌注時(shí)PD-1/PD-L1通路上調(diào)可能通過(guò)旁分泌機(jī)制介導(dǎo)心肌組織損傷。缺血再灌注心肌細(xì)胞抑制T細(xì)胞增殖與PD-1/PD-L1途徑的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用相一致，反映了心臟通過(guò)抑制浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞減輕心肌損傷的一種內(nèi)源性機(jī)制，這一機(jī)制作用的強(qiáng)弱可能決定了心肌損傷的程度。

3.5PD-1/PD-L途徑與肝缺血再灌注損傷 肝缺血再灌注損傷是一種外源性抗原非依賴性的炎癥事件，可發(fā)生在多種臨床環(huán)境中，包括部分肝切除、肝臟創(chuàng)傷和肝移植等。肝缺血再灌注損傷仍然是肝移植患者最嚴(yán)重的問(wèn)題之一，不僅可造成10%的早期移植失敗，還可導(dǎo)致較高的急性和慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率，并導(dǎo)致肝臟供體的急性短缺[30]。

研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)了非特異性免疫反應(yīng)主導(dǎo)的肝臟缺血再灌注損傷[31]，但具體機(jī)制目前尚不清楚。Ji等[32]利用小鼠部分肝臟熱缺血再灌注模型，發(fā)現(xiàn)阻斷PD-1信號(hào)通路會(huì)加重缺血再灌注后肝細(xì)胞的損傷，而激活PD-1信號(hào)通路可保護(hù)肝臟免受缺血再灌注侵害，其作用機(jī)制包括減少肝內(nèi)T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及激活，減少細(xì)胞凋亡，減少促炎癥趨化因子和細(xì)胞因子的基因表達(dá)而選擇性增加抗炎癥細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)等；研究還發(fā)現(xiàn)，中和IL-10不僅能導(dǎo)致肝缺血再灌注損傷，還可逆轉(zhuǎn)PD-L1 Ig對(duì)肝缺血再灌注損傷的治療作用；該研究首次證實(shí)了PD-1/PD-L1通路在肝缺血再灌注損傷中的重要作用，刺激PD-1信號(hào)通過(guò)抑制T細(xì)胞活化和庫(kù)普弗細(xì)胞/巨噬細(xì)胞功能而改善肝臟缺血再灌注損傷；PD-1對(duì)T細(xì)胞-庫(kù)普弗細(xì)胞相互作用的負(fù)性協(xié)同刺激機(jī)制可能是通過(guò)減少器官損傷和促進(jìn)IL-10依賴的細(xì)胞保護(hù)作用來(lái)維持肝臟的穩(wěn)態(tài)。

Ueki等[33]利用PD-L1基因敲除小鼠，在肝臟冷缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，移植肝組織PD-L1的表達(dá)在肝缺血再灌注損傷過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用；臨床移植肝組織標(biāo)本分析也顯示，PD-L1在人體移植肝上的表達(dá)與正常肝組織相比顯著增加[33]。由此認(rèn)為，移植肝PD-L1的表達(dá)在移植肝冷缺血再灌注損傷中通過(guò)調(diào)節(jié)非特異性免疫反應(yīng)起重要的保護(hù)作用。

4 小 結(jié)

隨著對(duì)PD-1/PD-L1作用機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于腫瘤免疫治療是目前腫瘤治療領(lǐng)域最有前景的研究方向[34]，而對(duì)PD-1/PD-L1在器官缺血再灌注損傷中的作用尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段。通過(guò)觀察PD-1/PD-L1在器官缺血再灌注損傷時(shí)的表達(dá)變化、使用基因敲除小鼠、PD-L1 Ig激活或單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1通路等多種方式證實(shí)PD-1/PD-L1可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)減輕器官的缺血再灌注損傷，但目前相關(guān)機(jī)制研究尚不深入，且在心肌梗死及缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制中的作用還存在爭(zhēng)議，尚需更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)其作為器官缺血再灌注損傷治療靶點(diǎn)的可能。