嚴(yán)淑婷，樊 浩，李若嵐，郭延麗，劉 巧，高 峰，歐 莉，陳 琳，李 敏，衛(wèi)培峰**，張 磊

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 陜西咸陽712046；2.蒲城縣醫(yī)院 陜西渭南 715500)

桃兒七(Sinopodophyllumhexandrum(Royle) Ying)為小檗科桃兒七屬(SinopodophyllumYing)植物的干燥根及根莖。其性溫，味苦、微辛，有毒；具有祛風(fēng)除濕，活血止痛，祛痰止咳；用于風(fēng)濕痹痛、跌打損傷、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、脘腹疼痛、咳嗽等癥[1]。現(xiàn)代研究表明桃兒七具有很好的抗腫瘤、抗病毒、抗炎等藥理作用[2]。桃兒七化學(xué)成分主要為木脂素類化合物、黃酮類化合物及甾醇類成分[3]。查閱近年來國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)桃兒七研究多集中于化學(xué)成分研究及藥理作用研究，尚缺乏對(duì)桃兒七藥材的系統(tǒng)性回顧。為彌補(bǔ)空白，本文梳理了近些年來對(duì)桃兒七方面的研究新發(fā)現(xiàn)，以對(duì)桃兒七藥材品種考證為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)其化學(xué)成分、藥理作用展開綜述，為進(jìn)一步開發(fā)該藥材提供科學(xué)依據(jù)和研究思路。

1 品種考證

桃兒七在公元 710 年以奧莫色之名始載于《月王藥珍》，系著名藏藥，藥用部位為桃兒七的果實(shí)，藥材稱小葉蓮。藏醫(yī)藥文獻(xiàn)《四部醫(yī)典》、《買布協(xié)龍》、《晶珠本草》等，亦有相關(guān)記述。《溫島合》云：“治胎病的小葉蓮生長(zhǎng)在河溝、林緣。根堅(jiān)硬，有百條之多，葉如獨(dú)活葉，葉片大，柄長(zhǎng)；花小，紅色，美麗；果實(shí)裝入牛睪丸，成熟后狀如血囊，種子紅紫色，狀如馬藺子。根味苦、辛，葉味苦、澀，種子味甘。功效瀉血病，胎病，下死胎，胎衣，開血閉；外敷治癬，皮膚病；細(xì)粉治黃水瘡?！??！疤覂浩摺边@一名稱在傳統(tǒng)中醫(yī)古籍未見記載。近代文獻(xiàn)中常將本品稱作“鬼臼”，但中藥“鬼臼”據(jù)本草考證為八角蓮類植物，現(xiàn)在鬼臼商品藥材也主要來源于八角蓮，應(yīng)于桃兒七加以區(qū)分。桃兒七在我國(guó)西北地區(qū)稱“桃兒七”或“桃耳七”，在陜西、甘肅一帶稱“雞素苔”，均已有較長(zhǎng)的民間藥用歷史。《陜西中藥材GAP栽培技術(shù)》載：“別名鐵筷子，為小檗科多年生草本植物，其根及根莖、果實(shí)是重要的民間草藥，有“草藥之首”之美譽(yù)”。《陜西中草藥》載：“味苦，性微溫。除風(fēng)濕，利氣血，止痛，止咳，調(diào)和諸藥。主治風(fēng)濕疼痛、麻木，勞傷，跌打損傷，風(fēng)寒咳嗽，月經(jīng)不調(diào)，鐵棒錘中毒”。綜上所述，結(jié)合多次在陜西、甘肅等地進(jìn)行產(chǎn)地調(diào)查，“桃兒七”為小檗科植物桃兒七(Sinopodophyllumhexandrum(Royle) Ying)的干燥根及根莖，古今所用品種一致[1]。

2 化學(xué)成分

桃兒七中含有大量木脂素類、黃酮類等化合物及甾醇類化合物[4]。目前已從桃兒七中分離得到約78個(gè)化合物。其中木脂素及黃酮類是其代表成分，也是近年來的研究熱點(diǎn)。

2.1 木脂素類化合物

目前從桃兒七中分離得到約37種木脂素類化合物，主要為鬼臼毒素類木脂素。其作為抗腫瘤的主要活性成分受到了廣泛的關(guān)注。以下為目前報(bào)道過的化合物(見表1，圖1)。

圖1 桃兒七中木脂素類化學(xué)結(jié)構(gòu)

表1 桃兒七中木脂素類化學(xué)成分

2.2 黃酮類化學(xué)成分

桃兒七中的黃酮類化合物主要為槲皮素、山奈酚及其苷類化合物。近年來有學(xué)者通過對(duì)桃兒七中黃酮的分離發(fā)現(xiàn)有丁烯基化類的黃酮化合物，其特征是親脂的丁烯基存在于母體骨架上，這類化合物結(jié)構(gòu)的多樣性主要?dú)w因于異戊二烯化的不同位置，不同長(zhǎng)度、進(jìn)一步的環(huán)化和羥基化的丙烯酰胺鏈。以下為目前報(bào)道的黃酮類化合物36種(見表2，圖2)。

圖2 桃兒七中黃酮素類化學(xué)結(jié)構(gòu)

表2 桃兒七中黃酮素類化學(xué)成分

2.3 其他類化合物

近年來有學(xué)者從桃兒七中還分離到甾醇類化合物如3β-羥基-7α-甲氧基-24β-乙基-膽甾-5-烯、5α, 8α-epidioxy-(22E, 24R)-erg-osta-6、 22-dien-3β-ol、7β-羥基-谷甾醇等(見圖3)。此外，桃兒七中尚含有香豆素、內(nèi)酯、多糖、鞣質(zhì)、酸性樹脂、揮發(fā)油、有機(jī)酸、氨基酸等其他多種成分[21-23]。

圖3 桃兒七中甾醇類化學(xué)結(jié)構(gòu)

桃兒七藥材中除了含有上述成分外還有一些微量元素，鐵、銅、鋅、錳、銀、硒、碘、鋁、鉆、鎳、鉀、鎂、鏗、格、磷、鈣、鉛、砷、鉻、汞、鋁等[4, 24]。由此可見，桃兒七中所含的某些重金屬也可能是造成其毒性的原因之一。因此，在臨床使用中要嚴(yán)格控制劑量，避免發(fā)生不良反應(yīng)。

3 藥理作用

研究表明，桃兒七中的鬼臼毒素是一種天然存在的木脂素及其雜化物具有很好的抗癌活性，其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和藥理作用目前已成為研究的熱點(diǎn)之一。與此同時(shí)，桃兒七在抗病毒、毒性、抗炎、抑菌殺蟲等方面也表現(xiàn)出顯著作用[4, 25-26]。

3.1 抗腫瘤作用

近年來，圍繞著桃兒七所含化學(xué)成分展開了一系列的藥理實(shí)驗(yàn)，研究表明桃兒七中的鬼臼毒素類木脂素顯示出很好的抗癌活性，這一抗癌活性引起了國(guó)內(nèi)外藥學(xué)界的普遍關(guān)注。大量實(shí)驗(yàn)人員在驗(yàn)證其抗癌活性時(shí)，進(jìn)一步篩選出了其抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的有效化合物[27-30]。

Chattopadhyay等[31]試圖研究鬼臼毒素在體外對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)的影響，以證實(shí)其抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)在鬼臼毒素的作用下，MCF-7細(xì)胞的平均生長(zhǎng)速率明顯降低，證明鬼臼毒素對(duì)MCF-7細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用。這表明鬼臼毒素在體外具有一定的抗癌活性。葉耀輝[32]等人應(yīng)用4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞接種BALB/c小鼠復(fù)制乳腺癌腫瘤模型, 發(fā)現(xiàn)桃兒七可以明顯減小腫瘤質(zhì)量。季宇彬[33, 34]等人探究了鬼臼毒素誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株(SGC-7901)凋亡, 為鬼臼毒素用于臨床治療胃癌提供依據(jù)。

Sun等[18]研究發(fā)現(xiàn)，4-acetyl-4-demethyl-podophyllotoxin；podophyllotoxin；deoxypodophyllotoxin；4-demethyl-deoxypodophyllotoxin；4-demethyl-podophyl-lotoxin；4-demethyl-epipodophyllotoxin-70-O-b-D-glucopyranoside等對(duì)增至表皮癌細(xì)胞株(HeLa)和人口腔表皮樣癌細(xì)胞株(KB)均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制作用，并且發(fā)現(xiàn)脫氧鬼臼毒素對(duì)這兩種細(xì)胞的毒性分別是依托泊苷(Etoposide)對(duì)這兩種細(xì)胞毒性的579倍和1123倍。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[35]，由鬼臼毒素合成的抑制劑可以明顯的阻斷細(xì)胞周期，通過凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡?，F(xiàn)今臨床上在腫瘤治療過程中，多藥耐藥性(MDR)的發(fā)生是腫瘤治療失敗的主要缺陷，而鬼臼毒素衍生物能夠通過多種機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和對(duì)抗MDR。

Zi等[36]在與鬼臼毒素二聚體衍生物的抗癌活性與單體衍生物相比研究中發(fā)現(xiàn)，其二聚體衍生物的抗癌活性受二聚體之間連接物性質(zhì)的影響明顯高于單體衍生物。在合成的衍生物中，化合物1, 3-Di-[1-(4-deoxypodophyllotoxin-4β-yl)-1, 2, 3-triazol-4-yl-methoxy]-prop-2-yl2, 3, 4, 6-tera-O-butyryl-β-D-glucopyranoside比目前臨床所用的Etoposide 和 順鉑(Cisplatin)對(duì)癌細(xì)胞展現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用。因此1, 3-Di-[1-(4-deoxypodophyllotoxin-4β-yl)-1, 2, 3-triazol-4-yl-methoxy]-prop-2-yl2, 3, 4, 6-tera-O-butyryl-β-D-glucopyranoside是一種很有價(jià)值的抗癌藥物，值得進(jìn)一步的研究與開發(fā)。

3.2 抗病毒作用

張敏[37]等通過臨床觀察表明，鬼臼毒素可抑制人乳頭瘤病毒(HPV)的分裂增生，使之壞死脫落，從而起到治療尖銳濕疣的作用。研究發(fā)現(xiàn)，桃兒七中的鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素、4′-去甲基鬼臼毒素、鬼臼苦素及根莖甲醇提取物對(duì)羊膜細(xì)胞培養(yǎng)的皰疹病毒有良好的抑制作用[37]。

3.3 毒性

Sun等[18]從桃兒七中分離出一種新的黃酮類化合物，在對(duì)MCF-7和人肝癌細(xì)胞株(HepG2)進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)中顯示出很大的細(xì)胞毒性。桃兒七中的鬼臼毒素屬一種細(xì)胞毒性物質(zhì)，其外用劑量過高會(huì)導(dǎo)致接觸性皮炎，口服劑量過高會(huì)對(duì)消化道黏膜有刺激作用及出現(xiàn)中毒反應(yīng)，其主要臨床表現(xiàn)為惡心、腹瀉、嘔吐，嚴(yán)重者可導(dǎo)致休克而死亡[40]。

3.4 抗炎作用

因?yàn)楣砭暑愔参镏泻?0種常見氨基酸和α-氨基丁酸，大多數(shù)成分可分解肝臟毒性或充當(dāng)偽神經(jīng)遞質(zhì)。天冬氨酸及谷氨酸在肝硬化和重癥肝炎誘發(fā)的癥狀中表現(xiàn)出較好的療效。研究發(fā)現(xiàn)，從桃兒七中分離得到的黃酮類成分不僅可用于對(duì)氣管炎的治療，還可用于對(duì)乙型肝炎的治療，其治愈率可達(dá)93%，與此同時(shí)其還能夠明顯縮短病毒性腦炎的退熱時(shí)間，且無明顯副作用[41]。

3.5 殺蟲作用

劉艷青等[42-43]在鬼臼毒素類似物對(duì)3齡初淡色庫蚊幼蟲和5齡初菜青蟲的毒殺和抑制生長(zhǎng)發(fā)育的研究中采用小葉碟添加法及WHO生物測(cè)試法來測(cè)定鬼臼毒素類似物的殺蟲作用。結(jié)果表明，在毒殺和拒食淡色庫蚊和菜青蟲中，鬼臼毒素類似物對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育都有不同程度的抑制作用。

3.6 其他作用

周芳竹等[44-45]在探討桃兒七對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病K562 細(xì)胞凋亡的影響及相關(guān)機(jī)制中研究發(fā)現(xiàn)，桃兒七可能通過抑制BCR/ABL-STAT5信號(hào)通路并激活線粒體凋亡途徑來實(shí)現(xiàn)促進(jìn)慢性粒細(xì)胞白血病K562 細(xì)胞凋亡。除此之外，鬼臼毒素作為桃兒七中的主要活性成分還可用于治療尖銳濕疣、抑制疤疹病毒、抗免疫、抑菌殺蟲等癥。Gordalizam[47]等研究發(fā)現(xiàn)，其在治療牛皮癬、瘧疾、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡簇狀禿頭癥、重癥肌無力、精神分裂癥、緩解女性生殖器疼痛等方面也有明顯作用。而現(xiàn)代臨床主要用于治療宮頸癌、乳腺癌、慢性支氣管炎。桃兒七中的黃酮類化合物槲皮素和山奈酚等成分對(duì)鎮(zhèn)咳祛痰顯著效果[48]。

4 結(jié)語

桃兒七是我國(guó)民間傳統(tǒng)的中草藥，歷史悠久，分布廣泛。何建清[49]等人討論了桃兒七的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和栽培技術(shù)，為桃兒七的種植提供了參考價(jià)值。桃兒七近年來在化學(xué)成分及藥理作用上研究較為廣泛。目前，桃兒七中的鬼臼毒素成分及其衍生物、合成物主要集中于抗腫瘤活性及對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾研究，缺乏對(duì)其藥理活性機(jī)制的研究。在很大程度上限制了桃兒七的臨床應(yīng)用及新藥的開發(fā)。在今后的研究中，可以在抗腫瘤方面開展更加廣泛的化合物活性篩選和藥理作用機(jī)制的研究。

作為太白七藥，桃兒七不比大宗藥材，其市面上品種較為混亂。為正本清源應(yīng)進(jìn)一步完善其質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范市場(chǎng)流通。桃兒七在安全性、有效性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究總的來說還不夠深入，主要集中在以下幾個(gè)方面：(1)歷代文獻(xiàn)均記載桃兒七都具有小毒，如《西藏常用中草藥》：“性溫，味苦、微辛，有小毒”。對(duì)其毒性及毒性成分還需要進(jìn)一步研究，規(guī)范其用法用量說明其毒性范圍，深入桃兒七的毒性關(guān)系與機(jī)制研究，以更好的指導(dǎo)臨床用藥安全。(2)正確的認(rèn)識(shí)毒性，更好的發(fā)揮減毒增效的作用，這是臨床上所關(guān)心的問題，應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范炮制方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善，特別是炮制前后療效的比較有亟待進(jìn)一步深入，以彌補(bǔ)空白。(3)桃兒七化學(xué)成分主要包含木脂素類、黃酮類等化合物。從成分角度出發(fā)，其化學(xué)成分研究過于單一，缺乏科學(xué)技術(shù)作為其開發(fā)利用的基礎(chǔ)。在綜述過程中發(fā)現(xiàn)，對(duì)桃兒七的藥理研究目前僅限于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，缺乏對(duì)其活性物質(zhì)作用機(jī)制的研究?jī)?nèi)容。因此，在對(duì)其進(jìn)行后續(xù)研究的設(shè)計(jì)中，可以通過借助分子對(duì)接等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)桃兒七中活性成分及其作用機(jī)制展開深入研究，為其后續(xù)新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用提供理論支持。

因此，對(duì)于桃兒七的后續(xù)研究重點(diǎn)應(yīng)放在探究其活性成分的作用機(jī)制和開發(fā)高活性的新制劑方面，進(jìn)而可以對(duì)其化學(xué)成分，藥理作用展開更加系統(tǒng)全面的研究，這樣才能更好的為桃兒七藥材的開發(fā)利用提供研究思路和科學(xué)依據(jù)。