趙 青 黃育華

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院2017屆碩士研究生班 (湖北 武漢，430061) 2.湖北省中醫(yī)院肝病科

原發(fā)性肝癌(肝癌)是目前臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，2013年的調(diào)查研究顯示，我國(guó)新發(fā)肝癌36.2萬(wàn)例，其發(fā)病率與死亡率分別占全國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率的第4位及第2位[1]。中晚期原發(fā)性肝癌患者不僅深受癌痛、腹水等困擾，而且存在肝性腦病、消化道出血等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，因此，對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌患者，延長(zhǎng)生存期，提高患者生存質(zhì)量是臨床亟待解決的問(wèn)題。中西醫(yī)結(jié)合治療是治療中晚期原發(fā)性肝癌的常用方法，具有一定的優(yōu)勢(shì)，其臨床療效有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。本文通過(guò)對(duì)多個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的Meta分析，客觀評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效，為中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“(中醫(yī)藥 OR 中西醫(yī)結(jié)合 )AND( 原發(fā)性肝癌 OR 肝腫瘤 )AND( 療效 )”等為檢索詞，在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)庫(kù)(CBM)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限設(shè)置為2011年至2018年。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，不論其是否采用盲法。②研究對(duì)象：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》(2011年版)中晚期原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。③干預(yù)措施：對(duì)照組患者給予手術(shù)、化療、放療等西醫(yī)治療，治療組患者在此基礎(chǔ)上給予中醫(yī)藥治療(包括中藥注射液、中成藥等)。④結(jié)局指標(biāo)：參照WHO 1979年制訂的《實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[3]，以KPS(卡氏)評(píng)分、AFP為主要觀察指標(biāo)，肝功能(ALT、AST)、中醫(yī)癥候改善總有效率、不良反應(yīng)等為次要觀察指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝癌分期屬于早期；②非RCT的臨床文獻(xiàn)；③實(shí)驗(yàn)研究等非臨床治療性文獻(xiàn)；④單用中醫(yī)藥或西醫(yī)藥治療的文獻(xiàn)；⑤中藥與中藥對(duì)照的臨床研究文獻(xiàn)；⑥文獻(xiàn)綜述、薈萃分析、個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討等研究類(lèi)型文獻(xiàn)；⑦不符合實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)屬于綜合療效的研究文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者依據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，各自獨(dú)立對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后交叉核對(duì)；如意見(jiàn)不一致，協(xié)商解決或交由具有相關(guān)資質(zhì)的第三方裁定。對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、療程、不良反應(yīng)等。采用改良Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)價(jià)[4]，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、隨機(jī)分配方案的隱藏、盲法、退出和失訪情況，總分1～7分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類(lèi)變量資料采用比數(shù)比(OR)和 95%可信區(qū)間(CI)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差(MD或SMD)和95%可信區(qū)間(CI)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1，I2<50%，可認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型，反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 本次研究共檢索到56篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中有13篇因?yàn)橛^察指標(biāo)屬于綜合療效被排除，2篇出現(xiàn)并發(fā)癥而被排除，4篇因?qū)φ辗桨覆幻鞔_被排除，4篇未采用西醫(yī)治療被排除，3篇含有早期肝癌被排除，有18篇因檢測(cè)指標(biāo)不夠或數(shù)據(jù)不明被排除，2篇未嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照被排除，最終篩選出 10 篇文獻(xiàn)[5-14]，均為中文文獻(xiàn)。共納入受試者671例，其中治療組334例，對(duì)照組337例。所有患者研究基線具有一致性，具有可比性。文獻(xiàn)基本情況及 Jadad評(píng)分見(jiàn)表 1。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本情況及Jadad評(píng)分

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床療效分析 納入文獻(xiàn)中有8篇進(jìn)行了臨床療效比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間差異不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組患者臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.62，95%CI(1.55,4.41)，Z=3.61，P=0.0003]，中西醫(yī)結(jié)合治療臨床療效優(yōu)于單用西醫(yī)治療。見(jiàn)圖 1。

圖1 治療后兩組臨床療效分析比較的Meta分析森林圖

2.2.2 卡氏評(píng)分分析結(jié)果 有8篇文獻(xiàn)對(duì)兩組患者治療后卡氏評(píng)分變化情況進(jìn)行了比較，各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=4.76，95%CI(3.33,6.20)，Z=6.50，P<0.00001]，中西醫(yī)結(jié)合治療在提高患者健康狀況方面優(yōu)于單用西醫(yī)治療。見(jiàn)圖2。

圖2 治療后兩組患者卡氏評(píng)分比較的Meta分析森林圖

2.2.3 AFP分析結(jié)果 共有7篇文獻(xiàn)對(duì)兩組患者治療后AFP變化情況進(jìn)行了比較，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-59.85，95%CI(-70.43，-49.26)，Z=11.08，P<0.00001]，中西醫(yī)結(jié)合治療在降低AFP方面優(yōu)于單用西醫(yī)治療組。見(jiàn)圖 3。

圖3 治療后兩組患者AFP比較的Meta分析森林圖

2.2.4 ALT、AST分析結(jié)果 分別有9篇和8篇文獻(xiàn)對(duì)兩組患者治療后ALT、AST變化情況進(jìn)行了比較，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ALT：SMD=-6.57，95%CI(-7.75，-5.38)，Z=10.88，P<0.00001；AST：SMD=-2.96，95%CI(-4.13，-1.79)，Z=4.97，P<0.00001]，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療在改善肝功能ALT、AS方面優(yōu)于單用西醫(yī)治療。見(jiàn)圖4、圖5。

圖4 治療后兩組患者ALT比較的Meta分析森林圖

圖5 治療后兩組患者AST比較的Meta分析森林圖

2.2.5 中醫(yī)癥候改善總有效率分析結(jié)果 有6篇文獻(xiàn)對(duì)兩組患者治療后中醫(yī)癥候改善總有效率變化情況進(jìn)行了比較，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3.19，95%CI(-4.08，-2.31)，Z=7.05，P<0.00001]，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療在改善中醫(yī)癥候方面優(yōu)于西醫(yī)治療。見(jiàn)圖6。

圖6 治療后兩組患者中醫(yī)癥候改善總有效率比較的Meta分析森林圖

2.2.6 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中有4篇提及骨髓抑制、腎功能損害等不良反應(yīng)，顯示治療組與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

西醫(yī)治療肝癌常用的治療包括肝切除術(shù)、射頻消融術(shù)、化學(xué)藥物治療、生物治療等[15]，但臨床療效仍不理想。目前已有研究表明參一膠囊、西黃丸、紫金龍片在肝癌的治療上有積極的作用，尤其以扶正健脾法為代表的參一膠囊可延長(zhǎng)患者生存期[16]，為治療肝癌提供了新的思路及選擇。中西醫(yī)結(jié)合治療是治療中晚期原發(fā)性肝癌的常用方法，具有一定的優(yōu)勢(shì)，其臨床療效有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

本研究使用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)近10年的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，分析結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療在提高臨床療效和患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期方面優(yōu)于單用西醫(yī)治療；對(duì)AFP、肝功能(ALT、AST)、中醫(yī)癥候改善總有效率方面優(yōu)于單用西醫(yī)治療組，并能減少骨髓抑制及腎功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生。但目前高質(zhì)量的研究較少，可供納入研究的文獻(xiàn)較少，各研究的樣本量較小，部分文獻(xiàn)未明確描述隨機(jī)化隱藏、盲法、退出及失訪情況，因此結(jié)果存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)有必要開(kāi)展大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的臨床規(guī)范研究，為中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌提供客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。