張金立，肖 芳，閆紅麗，張藝璇，楊 凱，王 鵬

腹部急癥因起病急驟、病情危重，常采用開腹手術(shù)治療，損傷及手術(shù)常導(dǎo)致雙重組織損傷。疼痛多屬于急性傷害性刺激，機(jī)體常因疼痛致諸多生理、病理變化，進(jìn)而影響術(shù)后恢復(fù)[1]。完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效減低創(chuàng)傷、手術(shù)及術(shù)后疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，盡早恢復(fù)免疫功能，從而改善患者預(yù)后[2]。超前鎮(zhèn)痛是指傷害性刺激前采用相關(guān)措施阻止疼痛感覺傳入和中樞神經(jīng)致敏，繼而產(chǎn)生緩解疼痛效應(yīng)[3]。傳統(tǒng)超前鎮(zhèn)痛多應(yīng)用阿片類藥物，該類藥物易誘發(fā)消化道反應(yīng)及呼吸抑制，有增加心血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。帕瑞昔布鈉屬于新型非甾體類藥物，近年被廣泛應(yīng)用于手術(shù)鎮(zhèn)痛領(lǐng)域[4]。帕瑞昔布鈉可通過抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)作用，減少神經(jīng)遞質(zhì)前列腺素E合成，從而緩解患者主觀疼痛感受[5-6]。帕瑞昔布鈉具有良好抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可有效減少患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)[7]，對手術(shù)治療患者免疫功能有保護(hù)作用[8]。當(dāng)然帕瑞昔布鈉在不同疾病中的鎮(zhèn)痛作用目前尚存有爭議。本研究分析帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對腹部閉合性損傷術(shù)后患者疼痛介質(zhì)、T淋巴細(xì)胞免疫功能、應(yīng)激反應(yīng)等方面的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年1月我院在全麻下行開腹手術(shù)治療的腹部閉合性損傷患者80例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各40例。兩組性別、年齡、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American society of anesthesiologists, ASA)分級、體質(zhì)量指數(shù)、致傷原因等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意進(jìn)行。

表1 采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛和不采用超前鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷手術(shù)2組一般資料比較

1.2選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合外科腹部損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②手術(shù)指征明確；③單一臟器損傷；④ASA分級Ⅰ級或Ⅱ級；⑤體質(zhì)量45～80 kg；⑥患者和(或)其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴心、肝、肺及腎等重要器官疾病者；②伴肝炎、結(jié)核和肺炎等急慢性感染者；③有高血壓病、糖尿病、消化道潰瘍等慢性疾病史者；④伴內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病者；⑤合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫性疾病者；⑥術(shù)前存在基礎(chǔ)性疼痛者；⑦有腹部手術(shù)史者；⑧妊娠或哺乳期婦女；⑨對非甾體類藥物過敏者；⑩意識不清，難以配合鎮(zhèn)痛效果評估者。

1.2.3剔除標(biāo)準(zhǔn)：①入選后未予本研究鎮(zhèn)痛藥物者；②用藥后未行檢測記錄者；③術(shù)中出血>800 ml及手術(shù)時(shí)間>4 h者；④中途改變手術(shù)方式者。

1.3鎮(zhèn)痛方案 2組均采用靜吸復(fù)合全身麻醉?；颊呷胧中g(shù)室后，開放靜脈。予芬太尼4 μg/kg+丙泊酚2 mg/kg+維庫溴銨0.12 mg/kg+咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg行靜脈麻醉誘導(dǎo)。氣管插管后行機(jī)械通氣，麻醉維持：瑞芬太尼0.1 μg/(kg·min)+阿曲庫銨0.1 μg/(kg·min)+丙泊酚4.0 mg/(kg·min)，術(shù)畢停藥，蘇醒后拔氣管導(dǎo)管。觀察組于手術(shù)結(jié)束前10 min予帕瑞昔布鈉(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字9R0013B19)40 mg靜脈滴注，對照組予等量0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注。2組均于停止麻醉藥物輸注后銜接自控靜脈鎮(zhèn)痛泵(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)，PCIA液：舒芬太尼0.8 μg/kg+昂丹司瓊16 mg+地佐辛注射液10 mg+0.9%氯化鈉注射液配置成100 ml，泵速2 ml/h，自控15 min。

1.4觀察指標(biāo) ①鎮(zhèn)痛效果：于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后6 h(T1)、術(shù)后12 h(T2)、術(shù)后24 h(T3)采用Prince-Hbenry疼痛評分法[10]評估2組鎮(zhèn)痛效果?？人詴r(shí)無疼痛感記0分；咳嗽時(shí)伴有疼痛感記1分；深呼吸時(shí)有疼痛感記2分；靜息狀態(tài)下伴有疼痛，但可以忍受記3分；靜息狀態(tài)下劇烈疼痛，無法忍受記4分。②疼痛介質(zhì)測定：于T0、T1、T2、T3時(shí)留取患者空腹靜脈血，分離上層血清，用放射免疫法檢測前列腺素E2(PGE2)、5-羥色胺(5-HT)、神經(jīng)肽Y(NPY)、P物質(zhì)(SP)水平。③T淋巴細(xì)胞亞群測定：于T0、T1、T2、T3時(shí)留取患者空腹靜脈血，分離上層血清，用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平并計(jì)算CD4+/CD8+值。④應(yīng)激激素測定：于T0、T1、T2、T3時(shí)留取患者空腹靜脈血，分離上層血清，用高效液相色譜電發(fā)光法測定皮質(zhì)醇(Cor)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)水平。

2 結(jié)果

2.1鎮(zhèn)痛效果比較 T0、T3時(shí)2組Prince-Hbenry疼痛評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組T1、T2時(shí)Prince-Hbenry疼痛評分顯著低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛和不采用超前鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷手術(shù)2組不同時(shí)點(diǎn)鎮(zhèn)痛效果比較分)

2.2疼痛介質(zhì)水平比較 T0、T3時(shí)2組血清疼痛介質(zhì)PGE2、5-HT、NPY、SP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2時(shí)觀察組血清PGE2、5-HT、NPY、SP水平較對照組低(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛和不采用超前鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷手術(shù)2組不同時(shí)點(diǎn)疼痛介質(zhì)水平比較

2.3T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 T0時(shí)2組T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時(shí)觀察組T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛和不采用超前鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷手術(shù)2組不同時(shí)點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.4應(yīng)激激素比較 T0、T3時(shí)2組應(yīng)激激素Cor、NE、E水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，T1、T2時(shí)觀察組Cor、NE、E水平顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表5。

表5 采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛和不采用超前鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷手術(shù)2組不同時(shí)點(diǎn)應(yīng)激激素比較

3 討論

目前研究認(rèn)為，超前鎮(zhèn)痛能避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮過度，消除或減輕術(shù)中術(shù)后疼痛，從而減輕機(jī)體不良反應(yīng)[11]。隨著鎮(zhèn)痛理念的發(fā)展，超前鎮(zhèn)痛不再局限于給藥時(shí)機(jī)，更強(qiáng)調(diào)充分鎮(zhèn)痛，使整個(gè)圍術(shù)期能為患者提供持續(xù)有效的鎮(zhèn)痛效果[12]。帕瑞昔布鈉在肝臟迅速轉(zhuǎn)化為有藥理學(xué)活性的高選擇性COX-2抑制劑伐地昔布，伐地昔布可通過阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素起鎮(zhèn)痛作用，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，不能用于術(shù)后持續(xù)泵注，臨床多用于超前鎮(zhèn)痛[5]。帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射鎮(zhèn)痛作用持久性優(yōu)于嗎啡4 mg應(yīng)用[13]。本研究顯示觀察組患者術(shù)后12 h內(nèi)Prince-Hbenry疼痛評分顯著低于對照組，分析原因可能與帕瑞昔布鈉40 mg單次注射后7～13 min起效，30 min達(dá)峰濃度，2 h內(nèi)達(dá)最大鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)6～12 h有關(guān)[14]。

PGE2由COX-2催化花生四烯酸后產(chǎn)生，常被認(rèn)為是在外周組織發(fā)揮作用的神經(jīng)遞質(zhì)，能降低人體疼痛閾值并增加主觀疼痛感受[15]。5-HT是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，經(jīng)與相應(yīng)受體結(jié)合調(diào)節(jié)痛覺信號傳遞[16]；NPY、SP是多肽類神經(jīng)遞質(zhì)，能介導(dǎo)痛覺信號由外周向中樞傳導(dǎo)，產(chǎn)生疼痛反應(yīng)[17]。NPY在損傷神經(jīng)中大量表達(dá)，而抗NPY治療可緩解神經(jīng)病理性疼痛[18]。SP由脊神經(jīng)合成并參與神經(jīng)系統(tǒng)痛覺信號傳導(dǎo)[19]。本研究表明，在PCIA基礎(chǔ)上予帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可有效抑制閉合性腹部損傷患者術(shù)后血清疼痛介質(zhì)PGE2、5-HT、NPY、SP水平，故帕瑞昔布鈉在疼痛刺激發(fā)生前予有效鎮(zhèn)痛，可防止手術(shù)所致疼痛和神經(jīng)敏感化[20]，并抑制促痛因子分泌，進(jìn)一步緩解患者主觀疼痛感受[21]。

機(jī)體免疫功能影響因素較多，麻醉藥物、創(chuàng)傷、手術(shù)及術(shù)后疼痛均可影響機(jī)體免疫功能[22]。當(dāng)損傷持續(xù)存在時(shí)，機(jī)體抑制細(xì)胞免疫的炎性因子急劇升高，促進(jìn)細(xì)胞免疫的細(xì)胞因子減少，進(jìn)而加重機(jī)體免疫功能損傷，降低機(jī)體自我保護(hù)能力[23]。T淋巴細(xì)胞是具有多種免疫功能的細(xì)胞群體，在人體免疫系統(tǒng)中占主導(dǎo)地位，在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。CD3+代表細(xì)胞免疫的總體水平；CD4+可協(xié)助β細(xì)胞產(chǎn)生抗體參與免疫應(yīng)答，為輔助型T淋巴細(xì)胞；CD8+可抑制β細(xì)胞產(chǎn)生抗體并抑制其他細(xì)胞免疫功能；CD4+/CD8+降低提示機(jī)體免疫功能低下，是疾病惡化及預(yù)后不良的重要標(biāo)志，其水平可在一定程度上反映機(jī)體免疫功能[24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均不同程度優(yōu)于對照組，提示帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對腹部閉合性損傷患者術(shù)后免疫功能具有保護(hù)作用。

創(chuàng)傷、手術(shù)及其所致炎性反應(yīng)均可導(dǎo)致機(jī)體全身應(yīng)激反應(yīng)，刺激神經(jīng)中樞過量分泌應(yīng)激激素[25]。應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體處于分解代謝超過合成代謝狀態(tài)，大量分泌Cor誘導(dǎo)糖原分解，導(dǎo)致血糖升高。應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)興奮性升高，促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)合成和分泌。NE、E是臨床手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，一般創(chuàng)傷后數(shù)秒血漿濃度即可迅速升高，血漿濃度越高提示應(yīng)激反應(yīng)越重。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)后12 h內(nèi)應(yīng)激激素水平低于對照組，說明帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能一定程度抑制腹部閉合性損傷患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)。

綜上，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于腹部閉合性損傷手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果確切，能夠減輕患者主觀疼痛感受，同時(shí)抑制疼痛介質(zhì)釋放，保護(hù)免疫功能，減輕應(yīng)激反應(yīng)。