朱雪梅,王占奎
臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)最早在1991年由Euwer等提出,用以描述臨床上僅有皮肌炎(dermatomyositis,DM)皮損特征(要求持續(xù)6個月~2年),而無肌炎表現(xiàn)的一種特殊類型的DM。因本病缺乏肌炎表現(xiàn),皮膚損害又容易被忽略,早期診斷困難,易誤診。近期我科診治2例CADM患者,均在初診時誤診,現(xiàn)報告如下。
【例1】男,58歲,農(nóng)民。因多關(guān)節(jié)疼痛1個月,憋喘11 d入我院?;颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛,無腫脹,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查類風(fēng)濕因子(RF)292 U/ml,C反應(yīng)蛋白(CRP)123.6 mg/L,紅細胞沉降率(ESR)81 mm/h,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶43.20 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)68.5 U/L,鐵蛋白(SF)1118.65 ng/ml,診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA),予地塞米松、柳氮磺吡啶治療好轉(zhuǎn)后出院。11 d前爬坡時出現(xiàn)憋喘,伴干咳,為明確診斷入住我院呼吸科。查降鈣素原(PCT)0.054 ng/ml、ESR 55 mm/h、CRP 22.8 mg/L、癌胚抗原(CEA)10.82 ng/ml、細胞角蛋白19片段3.74 ng/ml、RF 209 U/ml、免疫球蛋白A(IgA)4.23 g/L,血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、自身免疫性肝病抗體、肺炎支原體、結(jié)核分枝桿菌、真菌病毒檢測及痰培養(yǎng)均未見明顯異常。胸部CT檢查示雙肺彌漫斑片狀實變影、磨玻璃影(圖1)。肺功能檢查示中度限制性呼氣困難。既往體健,吸煙、飲酒史20余年。診斷為RA、繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化,予甲潑尼龍治療4 d,仍有干咳、憋喘。我科會診查體發(fā)現(xiàn)患者鼻翼部、雙眼瞼點片狀色素沉著,前胸V區(qū)可見融合性暗紅斑片,雙肘關(guān)節(jié)伸面紫紅色斑疹,雙肺呼吸音粗糙,雙肺中下野可聞及Velcro啰音,無肌肉壓痛,肌力5級。追問病史得知患者發(fā)病時伴有眶周、鼻翼部水腫性紅斑,但1周后自行消退,考慮CADM繼發(fā)肺間質(zhì)病變,轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療。完善實驗室檢查,肌酸激酶(CK)49.00 U/L,心肌型肌酸激酶(CK-MB)14.07 U/L,醛縮酶217 U/L,乳酸脫氫酶(LDH)241 U/L,SF>2000 ng/ml;血氣分析示:pH 7.45,氧分壓(PaO2)66 mmHg,二氧化碳分壓(PaCO2)36 mmHg;肌電圖未見異常;心臟彩超示:室間隔增厚,輕度肺動脈高壓,少量心包積液。4 d后肌炎抗體譜回報示抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)抗體IgG(+++)。遂明確診斷為CADM繼發(fā)快速進展型肺間質(zhì)病變。給予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注,他克莫司膠囊2 mg/d口服,多次建議使用巴利昔單抗治療,患者及家屬拒絕并于1周后自動出院。出院6 d后自行停藥,憋喘加重,平地行走20 m即出現(xiàn)憋喘,活動耐力進行性下降,不能耐受大便等日?;顒樱煊?0 d后再次入院。查體:發(fā)育正常,意識清,鼻翼部、雙眼瞼、前胸V區(qū)、雙肘關(guān)節(jié)伸面可見色素沉著,憋喘貌,深大呼吸,口唇及指尖發(fā)紺,雙肺彌漫Velcro啰音,全身未觸及增大淋巴結(jié),心臟、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)查體無明顯陽性體征。無法行胸部CT檢查,立即予持續(xù)高流量面罩吸氧(氧流量>8 L/min),吸氧狀態(tài)下血氣分析示pH 7.42、PaO253 mmHg、PaCO228 mmHg。入院第2日查SF>2000 ng/ml,IgA 4.08 g/L,免疫球蛋白E 936 U/ml,CEA 18.50 ng/ml,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)25.18 ng/ml,CRP 96.1 mg/L,PCT 0.116 ng/ml,ESR 79 mm/h,予甲潑尼龍80 mg/d、他克莫司膠囊2 mg/d治療,并于再次入院首日及第4日給予巴利昔單抗20 mg治療,同時加用復(fù)方磺胺甲噁唑口服預(yù)防肺孢子菌性肺炎,頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星預(yù)防性抗感染治療。再次入院第9日患者低氧血癥進行性加重,重度憋喘貌,語不成句,無法入睡,面罩吸氧(氧流量>10 L/min),血氧飽和度0.50,PaO241 mmHg,予甲潑尼龍500 mg沖擊治療,血氧飽和度繼續(xù)降至0.40,再次入院第11日因呼吸衰竭死亡。
【例2】男,29歲。因咳嗽、咳痰半年,加重伴憋喘1個月入院?;颊甙肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)干咳,偶有胸悶、憋氣,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為肺炎,予抗感染治療,出院后仍有干咳,自述咳嗽劇烈時曾出現(xiàn)前胸皮下氣腫,未處理,可自行吸收。1個月前咳嗽加重,咳大量黃膿痰,伴咯血,量少,黑紅色,與痰液混合,伴發(fā)熱,最高39.0℃,胸悶、憋喘,咽部干癢,面部紅色皮疹,光照后加重,脫發(fā),多關(guān)節(jié)疼痛,乏力,抗感染效果欠佳,病情逐漸加重,活動耐量明顯下降,遂轉(zhuǎn)我院。既往體健,青霉素過敏,從事裝修工作接觸甲醛4年余,吸煙史5年。查體:發(fā)育正常,意識清,精神差,面部色素沉著,頸部V區(qū)紅斑,呼吸音粗,雙肺底爆裂音,右肺為著,四肢肌力5級,心臟、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)查體無明顯陽性體征。追問病史病程中曾出現(xiàn)眶周水腫性紅斑,前額、鼻翼及兩側(cè)顴弓處紅色斑丘疹,雙肘關(guān)節(jié)伸側(cè)面紅色斑疹,現(xiàn)留有色素沉著。入院首日查白細胞2.54×109/L,ESR 28 mm/h,CRP 7.82 mg/L,PCT 0.055 ng/ml,AST 63.20 U/L,余生化、凝血指標(biāo)、B型利鈉肽未見異常。胸部CT示:雙肺見多發(fā)斑片狀密度增高影,局部見空氣支氣管征及皂泡狀低密度影(圖2)。考慮診斷:肺部感染(結(jié)核?真菌?)。暫予左氧氟沙星+頭孢米諾+伏立康唑聯(lián)合抗感染治療。入院第2日檢查結(jié)果回報示:CEA 16.66 ng/ml,NSE 19.32 ng/ml,細胞角蛋白19片段6.61 ng/ml,IgA 4.53 g/L,SF>2000 ng/ml,心肌酶、抗可溶性抗原、ANCA、EB病毒、巨細胞病毒、肝炎病毒、艾滋病病毒、梅毒、結(jié)核感染T細胞斑點試驗等未見異常,肌電圖未見明顯異常。入院第4日,患者病情加重,憋喘貌,端坐呼吸,PaO245 mmHg,床旁X線胸片示:雙肺野透光度減低,見斑片狀密度增高影。升級應(yīng)用抗生素比阿培南,并予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療,無創(chuàng)呼吸機輔助通氣(吸入氧流量10 L/min)。入院第5日復(fù)查白細胞22×109/L,中性粒細胞百分比0.873,CRP 89 mg/L,PCT 0.067 ng/ml,病毒、1,3-β-D葡聚糖檢測(-),GM試驗檢測值1.98(<0.8),痰細菌、真菌培養(yǎng)5 d未見異常。入院第8日外送檢測結(jié)果回報示:抗MDA5抗體IgG(+++),涎液化糖鏈抗原(KL-6)2441 U/ml;復(fù)查腫瘤標(biāo)志物升高,CEA 24.81 ng/ml,NSE 23 ng/ml,細胞角蛋白19片段9.26 ng/ml;痰液病原體宏基因組檢測示肺孢子菌(+)。診斷為CADM繼發(fā)性肺間質(zhì)病變,并肺部感染,加用復(fù)方磺胺甲噁唑、巴利昔單抗靜脈滴注。住院第10日患者PaO238 mmHg,因呼吸衰竭死亡。
2.1疾病概述 CADM屬于自身免疫性疾病范疇,1991年Euwer和Sontheimer將一組具有DM典型皮疹,皮膚活檢病理符合DM,皮膚損害后2年內(nèi)無肌炎證據(jù)(包括無肌無力癥狀和肌酶譜正常)的疾病稱為無肌病性皮肌炎;2002年又對其作了修正,對病程6個月及以上者進行肌電圖、影像學(xué)或肌活檢檢查,結(jié)果正常者稱為無肌病性皮肌炎,異常者稱為肌病性皮肌炎,但診斷應(yīng)排除皮損出現(xiàn)后使用免疫抑制劑達2個月以上、皮損與服用藥物(他汀類)或其他疾病相關(guān)。數(shù)據(jù)表明,CADM至少發(fā)生在20%的成年DM患者中[1]。CADM是系統(tǒng)性疾病,全身各系統(tǒng)均可累及,肺是其最常見受累臟器,間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是常見的表現(xiàn)形式,約占60.98%,其中26.83%為急或亞急性,34.15%為慢性,63.64%的急性或亞急性ILD患者6個月生存率為54.5%[2]。ILD的發(fā)生與肌肉皮膚病變出現(xiàn)時間、肌酶譜高低和病變范圍無相關(guān)性[3],是影響患者預(yù)后的主要因素。
2.2診斷和鑒別診斷
2.2.1輔助診斷:根據(jù)CADM的診斷標(biāo)準(zhǔn),對CADM患者行血清肌酶學(xué)檢測,包括AST、CK、CK-MB、LDH均在正常范圍。雖然CADM診斷標(biāo)準(zhǔn)不包括血清抗體證據(jù),但是研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體是CADM患者血清特異性抗體,在CADM患者中陽性率為50%~73%[4];抗MDA5抗體也可作為CADM-ILD的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[5]。陳芳等[6]研究發(fā)現(xiàn),抗MDA5抗體對CADM-ILD的診斷敏感性為88.2%,特異性為94.0%??筂DA5抗體陽性患者容易出現(xiàn)快速進展的肺間質(zhì)病變,病死率高達50%[7]。此外,金沢大學(xué)一項關(guān)于抗合成酶抗體大樣本報告指出:CADM患者中肯定有抗ARS抗體,只是相對較少,該報告統(tǒng)計了抗合成酶綜合征患者中的CADM人數(shù):Jo-1 5/59(8%)、EJ 7/38(18%)、PL7 2/29(7%)、PL12 5/18(28%)、KS 1/13(8%)[8],因此對疑診CADM患者要行肌炎抗體譜篩查。ILD是影響CADM患者預(yù)后的主要危險因素,尋找CADM-ILD的血清學(xué)標(biāo)志物至關(guān)重要。自身免疫性疾病相關(guān)ILD的發(fā)生與肺泡上皮損傷相關(guān),Ⅰ型肺泡上皮細胞凋亡,Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖,從而產(chǎn)生大量細胞因子、肺泡表面活性物質(zhì)和黏蛋白樣糖蛋白。KL-6和肺表面活性蛋白-D(SP-D)均來源于Ⅱ型肺泡上皮細胞,可促進肺成纖維細胞遷移和增殖,并在ILD患者血清、肺泡灌洗液和肺組織中顯著表達,二者聯(lián)合檢測對CADM-ILD的診斷、活動度和預(yù)后評估有重要價值。KL-6為549 U/ml時,診斷CADM-ILD的敏感性和特異性分別為83%、100%[9];當(dāng)KL-6≥1000 U/ml時,患者中位生存期為18個月,明顯短于KL-6<1000 U/ml者(36個月)[10]。巨噬細胞是多種細胞因子和趨化因子的來源,其活化在CADM-ILD發(fā)病中有重要作用,SF是巨噬細胞活化的標(biāo)志物,血清SF水平可作為評估CADM-ILD活動度的指標(biāo)。SF>500 ng/ml時發(fā)生急性/亞急性肺間質(zhì)病變的概率明顯升高,SF≥1500 ng/ml時患者生存率明顯下降,6個月累積生存率僅為28.6%[11],SF≥600 ng/ml是CADM繼發(fā)急性/亞急性肺間質(zhì)病變、藥物治療效果不佳的獨立預(yù)測因素[12]。對疑診CADM患者必須行肌炎抗體譜、肌酶、血常規(guī)、肝腎功能、風(fēng)濕抗體系列、體液免疫、腫瘤標(biāo)志物檢查了解患者一般狀況,并與其他自身免疫性疾病鑒別;合并ILD者行KL-6、SP-D、SF檢查以判斷疾病活動度、評估預(yù)后;ILD患者易并發(fā)感染,對有感染征象者應(yīng)及早行CRP、ESR、PCT、病毒、真菌、結(jié)核桿菌等檢查,以鑒別肺部癥狀是原發(fā)病加重還是肺部感染引起。無肌病性皮肌炎患者肌電圖、肌肉MRI、肌活檢均正常,微肌病性皮肌炎患者可見輕微異常。合并ILD者要行肺功能檢查、血氣分析、6 min步行距離試驗、肺高分辨率CT檢查以了解肺功能,為明確肺部病變性質(zhì),需進一步行支氣管肺泡灌洗液檢查及培養(yǎng)、肺組織活檢。
2.2.2臨床診斷:CADM具有DM的典型皮膚損害表現(xiàn),主要皮膚病變:向陽疹、Gottron丘疹、Gottron征;次要皮膚病變:頭皮或前發(fā)際、面部、頸部V區(qū)或上胸部、頸背部、上臂或前臂伸面、甲周、大腿或髖部外側(cè)的紫紅色斑疹,甲周毛細血管擴張或皮膚缺血壞死,伴或不伴皮膚萎縮,皮膚異色癥,技工手,皮膚鈣化,皮膚潰瘍,瘙癢?;颊邿o肌無力、肌痛癥狀,可有非侵蝕性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn),合并ILD者表現(xiàn)為干咳、胸悶、憋喘、呼吸困難或伴發(fā)熱、體質(zhì)量下降。
2.2.3鑒別診斷:RA的關(guān)節(jié)表現(xiàn)以對稱性多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵為特征,最常累及外周小關(guān)節(jié),其次為外周大關(guān)節(jié),顳頜關(guān)節(jié)、寰樞關(guān)節(jié)也可累及,后期可有關(guān)節(jié)侵蝕,血清學(xué)表現(xiàn)為RF、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體、抗角蛋白抗體A陽性,CRP、ESR升高[13-22]。RF是多發(fā)性肌炎(PM)/DM的相關(guān)性抗體之一,20%的PM/DM患者合并RF陽性。CADM無關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)侵蝕。RA-ILD與CADM-ILD患者的肺臟病理組織類型相似,以非特異性間質(zhì)性肺炎最常見,肺部癥狀均以干咳和勞力性呼吸困難為主。RA患者ILD的發(fā)病率明顯低于CADM患者,且部分RA-ILD是慢作用抗風(fēng)濕藥引起。Shidara等[23]開展了一項5699例RA患者的觀察性隊列研究,對納入患者隨訪2.5年,發(fā)現(xiàn)15例(<1%)出現(xiàn)新發(fā)間質(zhì)性肺炎,18例(<1%)出現(xiàn)甲氨蝶呤所致肺毒性。RA-ILD的呼吸道癥狀多隱匿,進展緩慢,病情輕,一般在關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)生,RF和抗CCP抗體陽性。目前研究發(fā)現(xiàn),血清中抗瓜氨酸化HSP90抗體對RA-ILD診斷的特異性>95%,但缺乏敏感性,進一步研究發(fā)現(xiàn)41例混合性自身免疫性疾病及33例特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者均未查到該抗體,這一抗體對RA-ILD的識別作用還需在臨床RA患者中進一步驗證[24]。
本文例2為青年男性,以干咳、胸悶、憋氣起病,咳嗽劇烈時出現(xiàn)皮下氣腫,肺部癥狀進行性加重,后出現(xiàn)大量黃痰,伴咯血,發(fā)熱,雙肺聞及Velcro啰音,胸部CT檢查示雙肺內(nèi)見多發(fā)斑片狀實變影,肺部感染不能排除,尤其是機會性感染,但患者既往體健,無基礎(chǔ)疾病史,無免疫抑制劑服用史,查肝炎病毒、梅毒、艾滋病病毒等感染標(biāo)志物均陰性,病原體檢測未找到侵襲性真菌、結(jié)核桿菌、巨細胞病毒、EB病毒,不支持肺部機會性感染。雖有甲醛接觸史4年,但病程是半年,病情緩慢進展,近1個月突然加重,未找到氣管支氣管、肺水腫以及皮膚、黏膜等其他全身中毒表現(xiàn),推測甲醛可能是引起肺部病變加重的一個原因,并非根本原因。該患者疾病后期出現(xiàn)血象升高、炎性指標(biāo)升高,GM試驗檢測值輕度升高,痰液病原體宏基因組檢測出肺孢子菌,不排除有細菌性、真菌性肺炎及肺孢子蟲肺炎的可能。但肺炎不能解釋患者的皮膚損害表現(xiàn);影像學(xué)表現(xiàn)不典型,細菌性肺炎的實變影一般以肺葉為單位,或沿氣管血管束分布,真菌性肺炎病灶一般為球狀實變影,可見空洞征、新月征,肺孢子蟲肺炎一般為由肺內(nèi)野開始向外進展的彌漫性肺泡和間質(zhì)影,很少累及肺尖及肺底,短期內(nèi)X線檢查見蝶形實變影;細菌性、真菌性肺炎的KL-6、SF水平多正?;蜉p度升高;單純抗感染治療效果不佳,且病情急性加重。綜合患者皮膚、抗體檢測結(jié)果,考慮ILD為CADM引起,患者繼發(fā)肺部感染與原發(fā)病引起肺間質(zhì)損害、應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。左瑜等[25]研究發(fā)現(xiàn),CADM患者腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、細胞角蛋白19片段與急進性ILD發(fā)生呈正相關(guān)。本文2例腫瘤標(biāo)志物輕度升高,且隨著ILD的加重而升高,但臨床證明本病并非真正的腫瘤,導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物升高可能為肺實質(zhì)損傷和纖維化程度嚴重時,肺損傷修復(fù)過程中柱狀上皮化生活躍所致。
2.3誤診原因分析 本文2例誤診均有一個共同點,均忽視了皮膚表現(xiàn)。向陽疹有自愈傾向,難以引起患者重視,臨床罕有以向陽疹為主訴就診的DM/CADM患者。Gottron丘疹和Gottron征因發(fā)生在關(guān)節(jié)伸面尤其是肘關(guān)節(jié),均為暴露、易摩擦部位,頸部V區(qū)夏天光照暴露也可出現(xiàn)紅斑,這些在體力勞動者身上均可見到,有時難以鑒別,且不會引起不適感,易被忽略。本文例1以關(guān)節(jié)疼痛就診,查RF陽性,診斷為RA,后又出現(xiàn)干咳、憋氣,早期胸部CT表現(xiàn)為近胸膜處的肺間質(zhì)纖維化,符合自身免疫性疾病的肺間質(zhì)病變特點,診斷為RA繼發(fā)肺間質(zhì)病變,首診時未重視患者皮膚損害表現(xiàn),未詳細追問病史,忽略患者肺間質(zhì)病變進展迅速的特點,是導(dǎo)致延遲診斷的原因。診斷明確后,患者不遵醫(yī)囑,未能在早期接受積極治療,ILD引起的呼吸衰竭是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。例2以肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn),抗感染治療無效,對癥治療后肺部癥狀減輕出院,呼吸科醫(yī)生對本病認識不足,未深究出現(xiàn)肺部癥狀的原因,且病程中出現(xiàn)過皮膚損害,未予重視,患者ILD進展,后期并發(fā)嚴重感染,來我院明確診斷積極治療未能控制病情,ILD并發(fā)嚴重肺部感染引起的呼吸衰竭是導(dǎo)致死亡的主要原因。
2.4防范措施 炎性肌病并肺間質(zhì)病變發(fā)病率高,尤其是CADM并發(fā)ILD時多為急進性,預(yù)后極差。故當(dāng)臨床遇到ILD急性發(fā)作,其他疾病不好解釋病因,抗感染療效不佳時,要及時查肌炎抗體譜,并測定KL-6、SP-D、SF和腫瘤標(biāo)志物水平,以評估ILD病情活動。臨床各科醫(yī)生均要詳細、全面查體,當(dāng)接診患者出現(xiàn)已有診斷不能解釋的癥狀時,要敢于質(zhì)疑,查閱資料,警惕其他疾病可能;同時要加強各科室間的合作、交流,拓寬臨床思維,以減少誤診誤治。