朱雪梅，王占奎

臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)最早在1991年由Euwer等提出，用以描述臨床上僅有皮肌炎(dermatomyositis，DM)皮損特征(要求持續(xù)6個月～2年)，而無肌炎表現(xiàn)的一種特殊類型的DM。因本病缺乏肌炎表現(xiàn)，皮膚損害又容易被忽略，早期診斷困難，易誤診。近期我科診治2例CADM患者，均在初診時誤診，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

【例1】男，58歲，農(nóng)民。因多關(guān)節(jié)疼痛1個月，憋喘11 d入我院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，無腫脹，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查類風(fēng)濕因子(RF)292 U/ml，C反應(yīng)蛋白(CRP)123.6 mg/L，紅細胞沉降率(ESR)81 mm/h，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶43.20 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)68.5 U/L，鐵蛋白(SF)1118.65 ng/ml，診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)，予地塞米松、柳氮磺吡啶治療好轉(zhuǎn)后出院。11 d前爬坡時出現(xiàn)憋喘，伴干咳，為明確診斷入住我院呼吸科。查降鈣素原(PCT)0.054 ng/ml、ESR 55 mm/h、CRP 22.8 mg/L、癌胚抗原(CEA)10.82 ng/ml、細胞角蛋白19片段3.74 ng/ml、RF 209 U/ml、免疫球蛋白A(IgA)4.23 g/L，血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、自身免疫性肝病抗體、肺炎支原體、結(jié)核分枝桿菌、真菌病毒檢測及痰培養(yǎng)均未見明顯異常。胸部CT檢查示雙肺彌漫斑片狀實變影、磨玻璃影(圖1)。肺功能檢查示中度限制性呼氣困難。既往體健，吸煙、飲酒史20余年。診斷為RA、繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化，予甲潑尼龍治療4 d，仍有干咳、憋喘。我科會診查體發(fā)現(xiàn)患者鼻翼部、雙眼瞼點片狀色素沉著，前胸V區(qū)可見融合性暗紅斑片，雙肘關(guān)節(jié)伸面紫紅色斑疹，雙肺呼吸音粗糙，雙肺中下野可聞及Velcro啰音，無肌肉壓痛，肌力5級。追問病史得知患者發(fā)病時伴有眶周、鼻翼部水腫性紅斑，但1周后自行消退，考慮CADM繼發(fā)肺間質(zhì)病變，轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療。完善實驗室檢查，肌酸激酶(CK)49.00 U/L，心肌型肌酸激酶(CK-MB)14.07 U/L，醛縮酶217 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)241 U/L，SF>2000 ng/ml；血氣分析示：pH 7.45，氧分壓(PaO2)66 mmHg，二氧化碳分壓(PaCO2)36 mmHg；肌電圖未見異常；心臟彩超示：室間隔增厚，輕度肺動脈高壓，少量心包積液。4 d后肌炎抗體譜回報示抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)抗體IgG(+++)。遂明確診斷為CADM繼發(fā)快速進展型肺間質(zhì)病變。給予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注，他克莫司膠囊2 mg/d口服，多次建議使用巴利昔單抗治療，患者及家屬拒絕并于1周后自動出院。出院6 d后自行停藥，憋喘加重，平地行走20 m即出現(xiàn)憋喘，活動耐力進行性下降，不能耐受大便等日?；顒樱煊?0 d后再次入院。查體：發(fā)育正常，意識清，鼻翼部、雙眼瞼、前胸V區(qū)、雙肘關(guān)節(jié)伸面可見色素沉著，憋喘貌，深大呼吸，口唇及指尖發(fā)紺，雙肺彌漫Velcro啰音，全身未觸及增大淋巴結(jié)，心臟、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)查體無明顯陽性體征。無法行胸部CT檢查，立即予持續(xù)高流量面罩吸氧(氧流量>8 L/min)，吸氧狀態(tài)下血氣分析示pH 7.42、PaO253 mmHg、PaCO228 mmHg。入院第2日查SF>2000 ng/ml，IgA 4.08 g/L，免疫球蛋白E 936 U/ml，CEA 18.50 ng/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)25.18 ng/ml，CRP 96.1 mg/L，PCT 0.116 ng/ml，ESR 79 mm/h，予甲潑尼龍80 mg/d、他克莫司膠囊2 mg/d治療，并于再次入院首日及第4日給予巴利昔單抗20 mg治療，同時加用復(fù)方磺胺甲噁唑口服預(yù)防肺孢子菌性肺炎，頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星預(yù)防性抗感染治療。再次入院第9日患者低氧血癥進行性加重，重度憋喘貌，語不成句，無法入睡，面罩吸氧(氧流量>10 L/min)，血氧飽和度0.50，PaO241 mmHg，予甲潑尼龍500 mg沖擊治療，血氧飽和度繼續(xù)降至0.40，再次入院第11日因呼吸衰竭死亡。

【例2】男，29歲。因咳嗽、咳痰半年，加重伴憋喘1個月入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)干咳，偶有胸悶、憋氣，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為肺炎，予抗感染治療，出院后仍有干咳，自述咳嗽劇烈時曾出現(xiàn)前胸皮下氣腫，未處理，可自行吸收。1個月前咳嗽加重，咳大量黃膿痰，伴咯血，量少，黑紅色，與痰液混合，伴發(fā)熱，最高39.0℃，胸悶、憋喘，咽部干癢，面部紅色皮疹，光照后加重，脫發(fā)，多關(guān)節(jié)疼痛，乏力，抗感染效果欠佳，病情逐漸加重，活動耐量明顯下降，遂轉(zhuǎn)我院。既往體健，青霉素過敏，從事裝修工作接觸甲醛4年余，吸煙史5年。查體：發(fā)育正常，意識清，精神差，面部色素沉著，頸部V區(qū)紅斑，呼吸音粗，雙肺底爆裂音，右肺為著，四肢肌力5級，心臟、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)查體無明顯陽性體征。追問病史病程中曾出現(xiàn)眶周水腫性紅斑，前額、鼻翼及兩側(cè)顴弓處紅色斑丘疹，雙肘關(guān)節(jié)伸側(cè)面紅色斑疹，現(xiàn)留有色素沉著。入院首日查白細胞2.54×109/L，ESR 28 mm/h，CRP 7.82 mg/L，PCT 0.055 ng/ml，AST 63.20 U/L，余生化、凝血指標(biāo)、B型利鈉肽未見異常。胸部CT示：雙肺見多發(fā)斑片狀密度增高影，局部見空氣支氣管征及皂泡狀低密度影(圖2)。考慮診斷：肺部感染(結(jié)核？真菌？)。暫予左氧氟沙星+頭孢米諾+伏立康唑聯(lián)合抗感染治療。入院第2日檢查結(jié)果回報示：CEA 16.66 ng/ml，NSE 19.32 ng/ml，細胞角蛋白19片段6.61 ng/ml，IgA 4.53 g/L，SF>2000 ng/ml，心肌酶、抗可溶性抗原、ANCA、EB病毒、巨細胞病毒、肝炎病毒、艾滋病病毒、梅毒、結(jié)核感染T細胞斑點試驗等未見異常，肌電圖未見明顯異常。入院第4日，患者病情加重，憋喘貌，端坐呼吸，PaO245 mmHg，床旁X線胸片示：雙肺野透光度減低，見斑片狀密度增高影。升級應(yīng)用抗生素比阿培南，并予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療，無創(chuàng)呼吸機輔助通氣(吸入氧流量10 L/min)。入院第5日復(fù)查白細胞22×109/L，中性粒細胞百分比0.873，CRP 89 mg/L，PCT 0.067 ng/ml，病毒、1，3-β-D葡聚糖檢測(-)，GM試驗檢測值1.98(<0.8)，痰細菌、真菌培養(yǎng)5 d未見異常。入院第8日外送檢測結(jié)果回報示：抗MDA5抗體IgG(+++)，涎液化糖鏈抗原(KL-6)2441 U/ml；復(fù)查腫瘤標(biāo)志物升高，CEA 24.81 ng/ml，NSE 23 ng/ml，細胞角蛋白19片段9.26 ng/ml；痰液病原體宏基因組檢測示肺孢子菌(+)。診斷為CADM繼發(fā)性肺間質(zhì)病變，并肺部感染，加用復(fù)方磺胺甲噁唑、巴利昔單抗靜脈滴注。住院第10日患者PaO238 mmHg，因呼吸衰竭死亡。

2 討論

2.1疾病概述 CADM屬于自身免疫性疾病范疇，1991年Euwer和Sontheimer將一組具有DM典型皮疹，皮膚活檢病理符合DM，皮膚損害后2年內(nèi)無肌炎證據(jù)(包括無肌無力癥狀和肌酶譜正常)的疾病稱為無肌病性皮肌炎；2002年又對其作了修正，對病程6個月及以上者進行肌電圖、影像學(xué)或肌活檢檢查，結(jié)果正常者稱為無肌病性皮肌炎，異常者稱為肌病性皮肌炎，但診斷應(yīng)排除皮損出現(xiàn)后使用免疫抑制劑達2個月以上、皮損與服用藥物(他汀類)或其他疾病相關(guān)。數(shù)據(jù)表明，CADM至少發(fā)生在20%的成年DM患者中[1]。CADM是系統(tǒng)性疾病，全身各系統(tǒng)均可累及，肺是其最常見受累臟器，間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是常見的表現(xiàn)形式，約占60.98%，其中26.83%為急或亞急性，34.15%為慢性，63.64%的急性或亞急性ILD患者6個月生存率為54.5%[2]。ILD的發(fā)生與肌肉皮膚病變出現(xiàn)時間、肌酶譜高低和病變范圍無相關(guān)性[3]，是影響患者預(yù)后的主要因素。

2.2診斷和鑒別診斷

2.2.1輔助診斷：根據(jù)CADM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對CADM患者行血清肌酶學(xué)檢測，包括AST、CK、CK-MB、LDH均在正常范圍。雖然CADM診斷標(biāo)準(zhǔn)不包括血清抗體證據(jù)，但是研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體是CADM患者血清特異性抗體，在CADM患者中陽性率為50%～73%[4]；抗MDA5抗體也可作為CADM-ILD的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[5]。陳芳等[6]研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體對CADM-ILD的診斷敏感性為88.2%，特異性為94.0%?？筂DA5抗體陽性患者容易出現(xiàn)快速進展的肺間質(zhì)病變，病死率高達50%[7]。此外，金沢大學(xué)一項關(guān)于抗合成酶抗體大樣本報告指出：CADM患者中肯定有抗ARS抗體，只是相對較少，該報告統(tǒng)計了抗合成酶綜合征患者中的CADM人數(shù)：Jo-1 5/59(8%)、EJ 7/38(18%)、PL7 2/29(7%)、PL12 5/18(28%)、KS 1/13(8%)[8]，因此對疑診CADM患者要行肌炎抗體譜篩查。ILD是影響CADM患者預(yù)后的主要危險因素，尋找CADM-ILD的血清學(xué)標(biāo)志物至關(guān)重要。自身免疫性疾病相關(guān)ILD的發(fā)生與肺泡上皮損傷相關(guān)，Ⅰ型肺泡上皮細胞凋亡，Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖，從而產(chǎn)生大量細胞因子、肺泡表面活性物質(zhì)和黏蛋白樣糖蛋白。KL-6和肺表面活性蛋白-D(SP-D)均來源于Ⅱ型肺泡上皮細胞，可促進肺成纖維細胞遷移和增殖，并在ILD患者血清、肺泡灌洗液和肺組織中顯著表達，二者聯(lián)合檢測對CADM-ILD的診斷、活動度和預(yù)后評估有重要價值。KL-6為549 U/ml時，診斷CADM-ILD的敏感性和特異性分別為83%、100%[9]；當(dāng)KL-6≥1000 U/ml時，患者中位生存期為18個月，明顯短于KL-6<1000 U/ml者(36個月)[10]。巨噬細胞是多種細胞因子和趨化因子的來源，其活化在CADM-ILD發(fā)病中有重要作用，SF是巨噬細胞活化的標(biāo)志物，血清SF水平可作為評估CADM-ILD活動度的指標(biāo)。SF>500 ng/ml時發(fā)生急性/亞急性肺間質(zhì)病變的概率明顯升高，SF≥1500 ng/ml時患者生存率明顯下降，6個月累積生存率僅為28.6%[11]，SF≥600 ng/ml是CADM繼發(fā)急性/亞急性肺間質(zhì)病變、藥物治療效果不佳的獨立預(yù)測因素[12]。對疑診CADM患者必須行肌炎抗體譜、肌酶、血常規(guī)、肝腎功能、風(fēng)濕抗體系列、體液免疫、腫瘤標(biāo)志物檢查了解患者一般狀況，并與其他自身免疫性疾病鑒別；合并ILD者行KL-6、SP-D、SF檢查以判斷疾病活動度、評估預(yù)后；ILD患者易并發(fā)感染，對有感染征象者應(yīng)及早行CRP、ESR、PCT、病毒、真菌、結(jié)核桿菌等檢查，以鑒別肺部癥狀是原發(fā)病加重還是肺部感染引起。無肌病性皮肌炎患者肌電圖、肌肉MRI、肌活檢均正常，微肌病性皮肌炎患者可見輕微異常。合并ILD者要行肺功能檢查、血氣分析、6 min步行距離試驗、肺高分辨率CT檢查以了解肺功能，為明確肺部病變性質(zhì)，需進一步行支氣管肺泡灌洗液檢查及培養(yǎng)、肺組織活檢。

2.2.2臨床診斷：CADM具有DM的典型皮膚損害表現(xiàn)，主要皮膚病變：向陽疹、Gottron丘疹、Gottron征；次要皮膚病變：頭皮或前發(fā)際、面部、頸部V區(qū)或上胸部、頸背部、上臂或前臂伸面、甲周、大腿或髖部外側(cè)的紫紅色斑疹，甲周毛細血管擴張或皮膚缺血壞死，伴或不伴皮膚萎縮，皮膚異色癥，技工手，皮膚鈣化，皮膚潰瘍，瘙癢?；颊邿o肌無力、肌痛癥狀，可有非侵蝕性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，合并ILD者表現(xiàn)為干咳、胸悶、憋喘、呼吸困難或伴發(fā)熱、體質(zhì)量下降。

2.2.3鑒別診斷：RA的關(guān)節(jié)表現(xiàn)以對稱性多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵為特征，最常累及外周小關(guān)節(jié)，其次為外周大關(guān)節(jié)，顳頜關(guān)節(jié)、寰樞關(guān)節(jié)也可累及，后期可有關(guān)節(jié)侵蝕，血清學(xué)表現(xiàn)為RF、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體、抗角蛋白抗體A陽性，CRP、ESR升高[13-22]。RF是多發(fā)性肌炎(PM)/DM的相關(guān)性抗體之一，20%的PM/DM患者合并RF陽性。CADM無關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)侵蝕。RA-ILD與CADM-ILD患者的肺臟病理組織類型相似，以非特異性間質(zhì)性肺炎最常見，肺部癥狀均以干咳和勞力性呼吸困難為主。RA患者ILD的發(fā)病率明顯低于CADM患者，且部分RA-ILD是慢作用抗風(fēng)濕藥引起。Shidara等[23]開展了一項5699例RA患者的觀察性隊列研究，對納入患者隨訪2.5年，發(fā)現(xiàn)15例(<1%)出現(xiàn)新發(fā)間質(zhì)性肺炎，18例(<1%)出現(xiàn)甲氨蝶呤所致肺毒性。RA-ILD的呼吸道癥狀多隱匿，進展緩慢，病情輕，一般在關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)生，RF和抗CCP抗體陽性。目前研究發(fā)現(xiàn)，血清中抗瓜氨酸化HSP90抗體對RA-ILD診斷的特異性>95%，但缺乏敏感性，進一步研究發(fā)現(xiàn)41例混合性自身免疫性疾病及33例特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者均未查到該抗體，這一抗體對RA-ILD的識別作用還需在臨床RA患者中進一步驗證[24]。

本文例2為青年男性，以干咳、胸悶、憋氣起病，咳嗽劇烈時出現(xiàn)皮下氣腫，肺部癥狀進行性加重，后出現(xiàn)大量黃痰，伴咯血，發(fā)熱，雙肺聞及Velcro啰音，胸部CT檢查示雙肺內(nèi)見多發(fā)斑片狀實變影，肺部感染不能排除，尤其是機會性感染，但患者既往體健，無基礎(chǔ)疾病史，無免疫抑制劑服用史，查肝炎病毒、梅毒、艾滋病病毒等感染標(biāo)志物均陰性，病原體檢測未找到侵襲性真菌、結(jié)核桿菌、巨細胞病毒、EB病毒，不支持肺部機會性感染。雖有甲醛接觸史4年，但病程是半年，病情緩慢進展，近1個月突然加重，未找到氣管支氣管、肺水腫以及皮膚、黏膜等其他全身中毒表現(xiàn)，推測甲醛可能是引起肺部病變加重的一個原因，并非根本原因。該患者疾病后期出現(xiàn)血象升高、炎性指標(biāo)升高，GM試驗檢測值輕度升高，痰液病原體宏基因組檢測出肺孢子菌，不排除有細菌性、真菌性肺炎及肺孢子蟲肺炎的可能。但肺炎不能解釋患者的皮膚損害表現(xiàn)；影像學(xué)表現(xiàn)不典型，細菌性肺炎的實變影一般以肺葉為單位，或沿氣管血管束分布，真菌性肺炎病灶一般為球狀實變影，可見空洞征、新月征，肺孢子蟲肺炎一般為由肺內(nèi)野開始向外進展的彌漫性肺泡和間質(zhì)影，很少累及肺尖及肺底，短期內(nèi)X線檢查見蝶形實變影；細菌性、真菌性肺炎的KL-6、SF水平多正?；蜉p度升高；單純抗感染治療效果不佳，且病情急性加重。綜合患者皮膚、抗體檢測結(jié)果，考慮ILD為CADM引起，患者繼發(fā)肺部感染與原發(fā)病引起肺間質(zhì)損害、應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。左瑜等[25]研究發(fā)現(xiàn)，CADM患者腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、細胞角蛋白19片段與急進性ILD發(fā)生呈正相關(guān)。本文2例腫瘤標(biāo)志物輕度升高，且隨著ILD的加重而升高，但臨床證明本病并非真正的腫瘤，導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物升高可能為肺實質(zhì)損傷和纖維化程度嚴重時，肺損傷修復(fù)過程中柱狀上皮化生活躍所致。

2.3誤診原因分析 本文2例誤診均有一個共同點，均忽視了皮膚表現(xiàn)。向陽疹有自愈傾向，難以引起患者重視，臨床罕有以向陽疹為主訴就診的DM/CADM患者。Gottron丘疹和Gottron征因發(fā)生在關(guān)節(jié)伸面尤其是肘關(guān)節(jié)，均為暴露、易摩擦部位，頸部V區(qū)夏天光照暴露也可出現(xiàn)紅斑，這些在體力勞動者身上均可見到，有時難以鑒別，且不會引起不適感，易被忽略。本文例1以關(guān)節(jié)疼痛就診，查RF陽性，診斷為RA，后又出現(xiàn)干咳、憋氣，早期胸部CT表現(xiàn)為近胸膜處的肺間質(zhì)纖維化，符合自身免疫性疾病的肺間質(zhì)病變特點，診斷為RA繼發(fā)肺間質(zhì)病變，首診時未重視患者皮膚損害表現(xiàn)，未詳細追問病史，忽略患者肺間質(zhì)病變進展迅速的特點，是導(dǎo)致延遲診斷的原因。診斷明確后，患者不遵醫(yī)囑，未能在早期接受積極治療，ILD引起的呼吸衰竭是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。例2以肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，抗感染治療無效，對癥治療后肺部癥狀減輕出院，呼吸科醫(yī)生對本病認識不足，未深究出現(xiàn)肺部癥狀的原因，且病程中出現(xiàn)過皮膚損害，未予重視，患者ILD進展，后期并發(fā)嚴重感染，來我院明確診斷積極治療未能控制病情，ILD并發(fā)嚴重肺部感染引起的呼吸衰竭是導(dǎo)致死亡的主要原因。

2.4防范措施 炎性肌病并肺間質(zhì)病變發(fā)病率高，尤其是CADM并發(fā)ILD時多為急進性，預(yù)后極差。故當(dāng)臨床遇到ILD急性發(fā)作，其他疾病不好解釋病因，抗感染療效不佳時，要及時查肌炎抗體譜，并測定KL-6、SP-D、SF和腫瘤標(biāo)志物水平，以評估ILD病情活動。臨床各科醫(yī)生均要詳細、全面查體，當(dāng)接診患者出現(xiàn)已有診斷不能解釋的癥狀時，要敢于質(zhì)疑，查閱資料，警惕其他疾病可能；同時要加強各科室間的合作、交流，拓寬臨床思維，以減少誤診誤治。