時(shí) 佳 陸云飛 陳曉蓉

上海市公共衛(wèi)生臨床中心中西醫(yī)結(jié)合科 (上海，201508)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1],可表現(xiàn)為無癥狀性肝功能異常、急慢性肝炎，重者可致急性肝衰竭甚至死亡[2,3]。已知全球有1 100多種上市藥物具有潛在肝毒性，涉及臨床用藥各個(gè)方面，臨床用藥的安全性問題日益凸顯。本文回顧性調(diào)查分析了我院收治的DILI患者的臨床資料，尋找其發(fā)病特點(diǎn)和臨床規(guī)律，為防治DILI提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月至2018年5月于上海市公共衛(wèi)生臨床中心住院治療的DILI患者101例，診斷治療標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年制定的《藥物性肝損傷診治指南》[1]。

1.2 研究方法 采用回顧性調(diào)查方法，查閱住院病歷，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)記錄藥物種類、劑量、給藥途徑、癥狀出現(xiàn)時(shí)間、既往有無肝病臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查(血、尿常規(guī)，肝、腎功能，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))等。采用化學(xué)發(fā)光法檢測肝功能(雅培公司)；采用SYSMES-Xn1000血球儀 (日本希森美康公司) 及其配套試劑檢測血常規(guī)。

2 結(jié)果

2.1 DILI患者一般情況 101例DILI患者中男52例，占51.49%；女49例，占48.51%。年齡14～86歲，平均(53.30±14.67)歲。患者年齡分布見表1。

表1 101例DILI患者年齡分布

2.2 DILI患者入院時(shí)肝功能情況 101例DILI患者入院時(shí)肝功能檢測結(jié)果多表現(xiàn)為中重度肝功能損傷，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)超過5倍正常值上限(ULN)共80例，占79.21%，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)超過5ULN共54例，占53.47%，總膽紅素(TBil)超過5ULN共49例，占48.51%，見表2。嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于6%的共15例，占14.85%。

表2 101例DILI患者入院時(shí)肝功能情況 例(%)

2.3 DILI患者常見肝損傷藥物分析 101例DILI患者中最常見肝損傷藥物前五位依次為中藥(29.70%)、抗感染藥(20.79%)、中成藥(19.80%)、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥(8.91%)、泌尿系統(tǒng)藥物(7.92%)。見表3。

表3 101例DILI患者肝損傷藥物分析

2.4 臨床分型及預(yù)后 根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)制訂的DILI臨床分型判斷標(biāo)準(zhǔn):①肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3×ULN，且R≥5;②膽汁淤積型:ALP≥2×ULN，且R≤2;③混合型:ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

3 討論

DILI的危險(xiǎn)因素主要包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素。其中宿主因素分為遺傳因素和非遺傳因素，遺傳因素主要是指與DILI相關(guān)藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)(HLA)的基因多態(tài)性，不同種族的患者對DILI的易感性可能存在差異。非遺傳因素包括：年齡、性別、妊娠、基礎(chǔ)疾病[4]。有研究顯示高齡、女性、妊娠及合并基礎(chǔ)疾病者更易發(fā)生DILI[5,6]。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局，如屈格列酮常引起肝細(xì)胞型DILI而非膽汁淤積型DILI[7]，阿莫西林克拉維酸常導(dǎo)致膽汁淤積性型DILI而較少導(dǎo)致急性肝衰竭[8]。西方人群中急性肝衰竭多由對乙酰氨基酚引起，且女性較男性更易出現(xiàn)[9,10]。環(huán)境因素如過量飲酒可能增加度洛西汀、對乙酰氨基酚、甲氨蝶呤及異煙肼等引起的DILI風(fēng)險(xiǎn)[11]。

DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和(或)其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷作用，通常通過自由基或代謝介質(zhì)使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷；此外，也可改變細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)分子結(jié)構(gòu)，激活凋亡途徑等。直接肝毒性與劑量成正比，潛伏期短，?？深A(yù)測。而特異質(zhì)性肝毒性通常在用藥后5～90d內(nèi)發(fā)生，往往難以預(yù)測[12]。特異質(zhì)肝毒性是中藥及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激導(dǎo)致DILI的主要機(jī)制，可通過多種分子機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷和死亡[13]。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生[14]，最終引起適應(yīng)性免疫攻擊導(dǎo)致DILI。

急性DILI臨床多表現(xiàn)為用藥后平均潛伏期內(nèi)出現(xiàn)肝功能損傷，部分患者可有乏力、納差、肝區(qū)不適等消化道癥狀，伴或不伴黃疸，與其他肝病臨床表現(xiàn)無明顯差異。當(dāng)前，DILI的診斷尚無確切統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍屬排他性診斷[15]。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評估肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度，推薦采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評估。對難以確診DILI的病例，必要時(shí)可行肝組織活檢。DILI按發(fā)病機(jī)制可分為固有型和特異質(zhì)型，按病程可分為急性和慢性，按受損靶細(xì)胞類型可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型肝損傷。本研究中患者以肝細(xì)胞損傷型為主，占81.20%；膽汁淤積型肝損傷3例，占3.00%；混合型肝損傷16例，占15.84%。由于樣本量相對較小及取樣誤差可能，結(jié)果僅能從一定程度上反映DILI的臨床特點(diǎn)。

本研究中患者多有明確用藥史，可致肝損傷藥物中最常見為中藥，占29.70%，包括首烏、膏方、皮膚病及抗腫瘤中藥，其中首烏臨床及藥理研究均證明其有明確肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，中藥引起的肝損傷多具有用藥時(shí)間長、劑量大、藥物種類多的特點(diǎn)[16]。其次為抗感染藥，占20.79%，尤其需重視抗結(jié)核治療藥物，近年抗結(jié)核治療引起DILI報(bào)道逐漸增多，抗結(jié)核治療方案需多種藥物聯(lián)合且療程較長，故而肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。中成藥引起的肝損傷占19.80%，包括處方藥和非處方藥，種類繁多，如骨康膠囊、仙靈骨葆、腰痹通、腎炎康、桃紅消炎顆粒、清火片、鼻炎片、肉蓯蓉膠囊、痰熱清、烏靈膠囊、殼脂膠囊、百樂眠等。解熱鎮(zhèn)痛消炎藥(8.91%)及泌尿系統(tǒng)藥物(7.92%)所致肝損傷亦為臨床常見。Jeong 等[18]通過一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，治療組(n=87)單獨(dú)使用中藥未出現(xiàn)肝損傷，對照組(n=256)合并使用西藥有6例患者出現(xiàn)肝損傷，認(rèn)為中藥單獨(dú)使用相對安全，合并用藥增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。曾宏輝等[19]研究認(rèn)為，解熱鎮(zhèn)痛消炎藥是DILI主要原因，中藥占比不高。相關(guān)DILI報(bào)道中由于未能詳盡準(zhǔn)確獲得臨床用藥資料以及某些中成藥中不規(guī)范添加其他藥物成分致使相關(guān)中藥致肝損傷數(shù)據(jù)偏高、報(bào)道失實(shí)。本研究中多數(shù)患者為合并用藥，且部分患者未遵醫(yī)囑自行購藥服用甚至迷信偏方，故實(shí)際致肝損傷藥物尚有待進(jìn)一步明確。

本研究中101例患者經(jīng)治療有效98例(97.03%)，無效3例(2.97%)。DILI的治療首先去除致病因素，停用相關(guān)肝損傷藥物，其次可應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸、糖皮質(zhì)激素、異甘草酸鎂、熊去氧膽酸等保肝藥物及綜合治療[20]。對出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的肝功能衰竭患者及失代償性肝硬化患者可考慮肝移植治療[21]。急性DILI大多預(yù)后良好，通過治療大多可恢復(fù)，少數(shù)患者進(jìn)展至急性/亞急性肝功能衰竭，病死率較高。

我國于2014年建立了中國HepaTox網(wǎng)站，記錄了400余種常見藥物的肝損傷信息[22]，為臨床醫(yī)生處方提供參考依據(jù)。本研究通過對相關(guān)病例觀察研究，總結(jié)分析，期望能夠引起重視并為臨床用藥提供幫助。在臨床工作中，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)遵循相關(guān)指南合理用藥，定期監(jiān)測生化功能，保障用藥安全。