楊 芳 楊雪萍 徐 月 邱雪梅 陳衛(wèi)銀 李煒弘

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)是一種病因未明的、慢性、進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要以不同程度的認(rèn)知障礙和人格、行為障礙為臨床表現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，目前世界上有高達(dá)5 000多萬(wàn)AD患者，并且每隔3 s就會(huì)有1位患者被確診為AD，到2050年，患病人數(shù)預(yù)計(jì)會(huì)增加3倍以上[1]。AD起病隱匿，進(jìn)行性發(fā)展，給患者造成極大的身心損害，給患者家屬及社會(huì)也帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，針對(duì)AD的病因有多種假說(shuō)，如Tau蛋白過(guò)度磷酸化假說(shuō)、β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積及毒性學(xué)說(shuō)、膽堿能功能缺損學(xué)說(shuō)、興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)等，但均無(wú)法明確解釋AD的病因及其發(fā)病機(jī)制。因此，目前的治療多以改善相關(guān)癥狀和針對(duì)已知的病機(jī)為主，并不能預(yù)防、終止和逆轉(zhuǎn)AD。2017-09—2019-03，我們采用還少丹治療脾腎虧虛型輕、中度AD 42例，并與鹽酸多奈哌齊治療42例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部84例均為成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診(40例)和住院(44例)輕、中度AD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組42例，男23例，女19例；年齡61～82歲，平均(71.83±7.98)歲；病程2～7年，平均(4.54±2.18)年；病情程度：輕度20例，中度22例；文化程度：文盲1例，小學(xué)16例，中學(xué)20例，大學(xué)5例。對(duì)照組42例，男25例，女17例；年齡62～80歲，平均(70.75±7.23)歲；病程2～8年，平均(4.87±2.35)年；病情程度：輕度19例，中度23例；文化程度：文盲2例，小學(xué)14例，中學(xué)21例，大學(xué)5例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照美國(guó)國(guó)家衰老研究所(national institute of aging,NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(alzheimer's association,AA)制訂的NIA-AA癡呆標(biāo)準(zhǔn)確診[2]。癡呆程度判定標(biāo)準(zhǔn)采用Morris修訂的臨床癡呆分級(jí)量表(CDR)[3]。中醫(yī)診斷參照《中藥臨床試驗(yàn)中的癡呆分期及辨證標(biāo)準(zhǔn)》[4]，辨證為脾腎虧虛型。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分大學(xué)(包括大專)≤23分，中學(xué)≤22分，小學(xué)≤20分，文盲≤17分[5]；③日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評(píng)分≥23分(75歲以下)，≥25分(75歲以上)[6]；④CDR評(píng)分1分為輕度癡呆，2分為中度癡呆[3]；⑤中醫(yī)辨證分型為脾腎虧虛型,且癡呆證候分型量表(SDSD)評(píng)分脾腎虧虛型是唯一≥7分者[7]；⑥Hachinski缺血評(píng)分量表評(píng)分<4分,或無(wú)卒中病史或卒中后3個(gè)月以上評(píng)分為5、6分者[8]；⑦漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分≤7分[5]；⑧年齡50～85歲；⑨受試者或監(jiān)護(hù)人自愿參加臨床試驗(yàn),并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近1個(gè)月使用過(guò)膽堿酯酶抑制劑或擬膽堿類藥物者；②近1個(gè)月使用過(guò)利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等藥酶誘導(dǎo)劑者；③大量酗酒、有藥物濫用史者；④需服用伊曲康唑、紅霉素、酮康唑和奎尼丁等抑制多奈哌齊代謝藥物者；⑤有嚴(yán)重的活動(dòng)性內(nèi)科疾病者；⑥患有嚴(yán)重的帕金森病、癲癇、精神分裂癥等其他影響認(rèn)知功能的神經(jīng)精神類疾病者；⑦已知對(duì)多奈哌齊和還少丹過(guò)敏者；⑧其他持續(xù)存在的言語(yǔ)障礙或嚴(yán)重的視聽(tīng)障礙等影響認(rèn)知功能評(píng)估疾病者；⑨同時(shí)使用健脾益腎的藥物治療(如已使用，在研究前至少停用4周),或其他影響療效評(píng)價(jià)藥物者；⑩妊娠期或哺乳期女性。

1.2.4 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)、腹瀉等不良反應(yīng)而不能繼續(xù)用藥者；試驗(yàn)過(guò)程中繼發(fā)感染，或發(fā)生其他并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；依從性差，不能配合完成研究者;其他原因要求退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予鹽酸多奈哌齊分散片(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080381)5 mg，日1次口服。

1.3.2 治療組 予還少丹(太極集團(tuán)重慶桐君閣藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z50020189)9 g，日2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療24周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后MMSE評(píng)分[5]、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分[9]、阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知分量表(ADAS-cog)評(píng)分[3]、ADL評(píng)分[6]、CDR評(píng)分[3]及SDSD評(píng)分[7]。MMSE評(píng)分:包括6個(gè)方面，評(píng)分范圍為0～30分，27～30分為正常，21～26分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，≤9分為重度癡呆(根據(jù)受教育年限調(diào)整)。MoCA評(píng)分：該量表滿分為30分，≥26分為正常，18～26分輕度認(rèn)知功能障礙，10～17分為中度，<10分為重度(如果受試者受教育年限≤12年，則將結(jié)果加1分)。ADAS-cog評(píng)分：該量表共12題，包括了定向力、語(yǔ)言、結(jié)構(gòu)、觀念的運(yùn)用、詞語(yǔ)即刻回憶與詞語(yǔ)再認(rèn)，滿分70分。ADL評(píng)分：包括軀體生活自理量表6項(xiàng)和工具性日常生活能力量表8項(xiàng)，共14項(xiàng)內(nèi)容，總分范圍為14～56分，總分<16分為完全正常，>16分有不同程度的功能下降，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明患者的生活能力越強(qiáng)。CDR評(píng)分：評(píng)定的內(nèi)容主要包括記憶、定向力、判斷與解決問(wèn)題的能力、工作和社會(huì)交往能力、家庭和業(yè)余愛(ài)好、個(gè)人自理能力，每項(xiàng)分別判定為正常、可疑、輕度、中度、重度，分別以0、0.5、1、2、3分表示。SDSD評(píng)分：該量表共有5個(gè)證型，分別為髓海不足型、脾腎虧虛型、瘀阻腦絡(luò)型、痰濁蒙竅型、氣血虧虛型。最高分為30分，總分≥7分，則證候成立，7～14分為輕度，15～22分為中度，23～30分為重度。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、CDR評(píng)分及SDSD評(píng)分比較 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、CDR評(píng)分及SDSD評(píng)分比較 分，

由表1可見(jiàn)，治療后2組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、CDR評(píng)分及SDSD評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)。2組治療后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、CDR評(píng)分組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組SDSD評(píng)分低于對(duì)照組治療后(P<0.05)。

2.2 安全性評(píng)價(jià) 治療組未發(fā)現(xiàn)與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)；對(duì)照組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，其中新發(fā)腹瀉1例，頭暈、惡心1例，反應(yīng)程度較輕，未做特殊處理而自行消失。

3 討 論

AD屬于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，具有不可逆性和致死性。目前，AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要以多種學(xué)說(shuō)為主，針對(duì)不同的假說(shuō)，AD治療藥物的研究方向包括：靶向神經(jīng)遞質(zhì)、靶向Tau蛋白及Aβ、靶向炎性反應(yīng)等。目前經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市的治療AD的藥物有乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、他克林、利斯的明以及加蘭他敏)、興奮性氨基酸受體拮抗劑(鹽酸美金剛)等以改善患者認(rèn)知功能。多奈哌齊是第二代選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過(guò)有效選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿的降解，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦皮質(zhì)和基底節(jié)神經(jīng)突觸間隙乙酰膽堿的濃度，以及減輕淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用，保護(hù)海馬神經(jīng)元等途徑，改善患者的認(rèn)知功能、總體印象及日常生活能力，為輕、中度AD患者的首選藥。但此類藥物只能暫時(shí)、有限地延緩患者病情發(fā)展，并不能治愈AD[10]，近年研究發(fā)現(xiàn)其安全性尚不確定[11]。有報(bào)道顯示，長(zhǎng)期服用多奈哌齊導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要累及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，肌肉骨骼系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)有神經(jīng)抑制藥惡性綜合征、錐體外系癥狀、比薩綜合征及躁狂等,而腹瀉為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[12]。鹽酸美金剛是另一類用于治療AD的首選藥物，同時(shí)也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療中、重度癡呆的藥物。多項(xiàng)大樣本、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)均證實(shí)了鹽酸美金剛能夠改善中、重度AD患者的認(rèn)知功能、日常生活能力及全面能力，因此《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》明確提出對(duì)于明確診斷的中、重度癡呆首選此藥[13]。但與多奈哌齊一樣，長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)眩暈、惡心、腹瀉及激越等不良反應(yīng)。因此，有必要探索更為安全、有效的治療策略。

根據(jù)AD的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆癥”等范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，AD病位在腦，與心、肝、脾、腎功能失調(diào)密切相關(guān)，其關(guān)鍵在于腎、脾。腎為先天之本，藏精，主骨生髓，上輸于腦。脾為后天之本，脾氣的健運(yùn)依賴腎氣的資助、激發(fā)，而腎所藏之精亦賴于脾氣所運(yùn)化的水谷精氣充養(yǎng)、培育。人至老年，腎精漸虧，髓減腦空，神機(jī)失用，脾氣虧虛，失于運(yùn)化，一則可致腎精失養(yǎng)，髓海失充，二則聚濕為痰，痰阻氣滯，氣滯血瘀，痰瘀蒙蔽腦竅。故AD屬本虛標(biāo)實(shí)證，本虛在于腎精不足，髓減腦消，神機(jī)失用；標(biāo)實(shí)在于痰瘀閉阻腦絡(luò)，蒙蔽腦竅。臨證治療多以補(bǔ)腎健脾為基本治則。

還少丹最早記載于《楊氏家藏法》中，具有補(bǔ)腎健脾、益氣生精的功效。主治腎、脾、心三臟虛損，精血不足，神志俱耗，髓?？仗摚橇p退，體倦腰痠，羸弱無(wú)力，不思飲食，發(fā)熱盜汗，遺精白濁，牙齒浮痛等未老先衰之證。方中熟地黃、山茱萸、枸杞子、五味子滋陰補(bǔ)腎，固精益腎；肉蓯蓉、巴戟天、小茴香溫陽(yáng)補(bǔ)腎助命火；杜仲、牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨；楮實(shí)子補(bǔ)益肝腎，清肝明目；茯苓、山藥、大棗益氣健脾；遠(yuǎn)志、石菖蒲宣竅安神[14-15]，用于痰蒙心竅之神志昏亂、失語(yǔ)健忘、耳聾耳鳴諸證。諸藥合用，共奏補(bǔ)肝益腎、填精生髓、健脾益氣之效，既用于髓?？仗?，智力減退，也用于體倦腰痠，羸弱無(wú)力，急躁易怒?，F(xiàn)代藥理研究表明，延緩衰老的中藥如熟地黃、茯苓、黃芪等對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體有明顯的增強(qiáng)作用，可能通過(guò)激活NGF受體而達(dá)到抗癡益智作用[16]；還少丹具有明顯增強(qiáng)衰老模型小鼠腦、肝臟組織抗氧化酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，通過(guò)清除衰老模型小鼠體內(nèi)的自由基延緩衰老的進(jìn)程[17]；還少丹可改善記憶障礙模型小鼠的空間參考記憶能力和工作記憶能力，明顯增強(qiáng)腦內(nèi)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(CAT)活性，促進(jìn)乙酰膽堿合成，這一作用在缺血后的海馬部位尤為明顯,也與其改善學(xué)習(xí)記憶的行為變化相吻合[18]；還少丹在細(xì)胞和動(dòng)物水平均具有抗氧化、抗衰老的作用[19]。根據(jù)還少丹的主治功效及現(xiàn)代藥理研究，目前應(yīng)用還少丹治療血管性癡呆已有多項(xiàng)臨床研究，且療效顯著[20-23]。

本研究分別采用MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADAS-cog評(píng)分、CDR評(píng)分及ADL評(píng)分對(duì)AD患者進(jìn)行總體認(rèn)知功能評(píng)估和日常生活功能評(píng)估。MMSE是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知篩查量表，其敏感度和特異度達(dá)到80%以上，但對(duì)識(shí)別正常老人與輕度認(rèn)知功能障礙的作用有限[3]。MoCA主要是篩查輕度認(rèn)知功能障礙患者，其識(shí)別正常老人與輕度AD患者的敏感度達(dá)100%[24-25]。ADAS-cog是美國(guó)推薦的臨床試驗(yàn)認(rèn)知評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外評(píng)價(jià)抗癡呆藥物改善認(rèn)知功能的指標(biāo)[26]。CDR用于癡呆嚴(yán)重程度的分級(jí)評(píng)定和隨訪[27]。ADL主要用于評(píng)定日常生活功能損害程度變化，可補(bǔ)充ADAS-cog在執(zhí)行功能、日常生活能力和社會(huì)交往等社會(huì)功能條目的缺陷，其對(duì)癡呆篩查的敏感度和特異度分別達(dá)90.2%和78.8%[3，26]。采用SDSD評(píng)定臨床療效。

本研究結(jié)果表明，治療后2組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、CDR評(píng)分及SDSD評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)。治療后治療組SDSD評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明還少丹能夠改善輕、中度AD患者的認(rèn)知功能，提高患者的日常生活能力，在改善癡呆中醫(yī)證候上優(yōu)于多奈哌齊。但本研究也存在不足之處，如未能揭示還少丹治療AD的作用機(jī)制與環(huán)節(jié)，這也是課題組后續(xù)的研究方向，以期得到更有說(shuō)服力的結(jié)果。