楊 鳴 李志國 竇 豆 劉建平

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 (北京，100029) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類藥物(包括化學(xué)藥物、生物制劑、中草藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等誘發(fā)的肝損傷[1,2]。由于DILI缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和病理特征，其診斷主要依靠排除法，即肝損傷發(fā)生前有藥物應(yīng)用史并排除病毒感染、酒精、免疫、遺傳代謝等其他導(dǎo)致肝損傷的原因。我國《藥物性肝損傷診治指南(2015年版)》推薦因果關(guān)系評估法(RUCAM)用于藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的綜合評價(jià)[1]。及時(shí)停用可疑傷肝藥物是DILI最重要的初始治療。

DILI是常見的藥物不良反應(yīng)，可導(dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡。根據(jù)國外流行病學(xué)數(shù)據(jù)，DILI的發(fā)生率介于1/10萬～20/10萬[3,4]。最近一項(xiàng)研究表明，中國大陸DILI的發(fā)病率為23.8/10萬，高于西方國家[5]。亞太的研究顯示，中草藥是韓國和新加坡引起DILI最為主要的藥物[6]。我國多中心、大樣本的臨床回顧性研究表明，中藥相關(guān)的肝損傷(HILI)在全部DILI中的構(gòu)成比約為23.8%[5]，其中關(guān)于HILI所占的構(gòu)成比引起較大爭議[7]。目前對中國大陸的DILI流行病學(xué)研究的整體情況尚不清楚，為深入了解國內(nèi)DILI流行病學(xué)的研究現(xiàn)狀，筆者基于中國知網(wǎng)(CNKI)和Pubmed數(shù)據(jù)庫對中國大陸DILI的流行病學(xué)研究進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 納入的文獻(xiàn)類型為流行病學(xué)研究，包括隊(duì)列研究、病例對照研究、橫斷面研究、藥物監(jiān)測報(bào)告、數(shù)據(jù)庫分析。研究目的為調(diào)查DILI的流行病學(xué)現(xiàn)狀。無語言限制。

1.2 文獻(xiàn)檢索 中文文獻(xiàn)的檢索數(shù)據(jù)庫是中國知網(wǎng)(CNKI)，時(shí)間為從建庫至2019年12月22日。檢索式為：(TI=“藥物性肝損傷”+“藥物性肝病”+“藥物性肝損害”+“藥物性肝炎”+“DILI” OR AB=“藥物性肝損傷”+“藥物性肝病”+“藥物性肝損害”+“藥物性肝炎”+“DILI” OR KY=“藥物性肝損傷”+“藥物性肝病”+“藥物性肝損害”+“藥物性肝炎”+“DILI”) AND (TI =“流行病學(xué)”+“橫斷面”+“現(xiàn)況調(diào)查”+“問卷調(diào)查”+“抽樣調(diào)查” +“現(xiàn)場調(diào)查”+“隊(duì)列” OR AB =“流行病學(xué)”+“橫斷面”+“現(xiàn)況調(diào)查”+“問卷調(diào)查”+“抽樣調(diào)查” +“現(xiàn)場調(diào)查”+“隊(duì)列” OR KY =“流行病學(xué)”+“橫斷面”+“現(xiàn)況調(diào)查”+“問卷調(diào)查”+“抽樣調(diào)查” +“現(xiàn)場調(diào)查”+“隊(duì)列”)。英文文獻(xiàn)的檢索數(shù)據(jù)庫是Pubmed(MEDLINE)，時(shí)間為從建庫至2019年12月27日。檢索式為：[epidemiology (Title/Abstract)] AND [China(Title/Abstract)] AND [Chemical and Drug Induced Liver Injury (MeSH Terms)]。

1.3 圖示分析 通過CNKI可視化功能，對檢索的全部中文文獻(xiàn)進(jìn)行圖示分析，包括發(fā)表年度、主題、研究機(jī)構(gòu)，了解本領(lǐng)域的研究概況。

1.4 文獻(xiàn)篩選與評價(jià) 將中、英文文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.0.4進(jìn)行管理。通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩后，進(jìn)一步進(jìn)行全文篩選。對文獻(xiàn)研究特征進(jìn)行歸納，主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、DILI的診斷和肝損傷的原因及排序。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與CNKI可視化分析 共檢索到128篇文獻(xiàn)，其中CNKI 123篇，Pubmed 5篇。通過CNKI的可視化功能對中文文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間、主題詞和發(fā)文機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。圖1顯示，DILI的流行病學(xué)研究從2001年開始出現(xiàn)，此后每年陸續(xù)有文章發(fā)表，呈現(xiàn)增長趨勢。2016年CNKI可檢索到18篇文章，達(dá)到最大值。截至目前，2019年發(fā)表文章與2016年基本持平?？梢姶祟I(lǐng)域越來越多地得到學(xué)界關(guān)注。

圖1 CNKI DILI流行病學(xué)研究文章發(fā)表年度趨勢

圖2顯示，排在前10位的主題詞是藥物性肝損傷、流行病學(xué)、DILI、肝損傷、病毒性肝炎、臨床特點(diǎn)、抗結(jié)核藥、藥物性肝病、發(fā)病率和肝毒性。對于DILI的原因，抗結(jié)核藥、抗感染藥和中草藥類別的研究較多。

圖2 CNKI DILI流行病學(xué)研究文章發(fā)表主題分布

發(fā)文機(jī)構(gòu)的圖表(圖3)顯示，復(fù)旦大學(xué)(不含附屬醫(yī)院)和深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院分別發(fā)文6篇，第三軍醫(yī)大學(xué)發(fā)文5篇，河北醫(yī)科大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)和鄭州大學(xué)發(fā)文4篇。在中醫(yī)院校中，北京中醫(yī)藥大學(xué)對DILI研究較多。

圖3 CNKI DILI流行病學(xué)研究文章發(fā)表研究機(jī)構(gòu)分布

2.2 納入文獻(xiàn) 經(jīng)過題目和摘要瀏覽初篩，排除98篇文獻(xiàn)，排除原因分別為綜述20篇，基于文獻(xiàn)的研究9篇，非藥物所致肝損傷研究39篇，DILI的非流行病學(xué)研究4篇，無關(guān)研究25篇，重復(fù)發(fā)表1篇。經(jīng)過全文瀏覽后，排除4篇非流行病學(xué)研究。最終納入26篇研究進(jìn)入分析。

2.3 研究特征分析

2.3.1 文獻(xiàn)資料特征 納入的26項(xiàng)研究中，中文發(fā)表24篇，英文發(fā)表2篇。2項(xiàng)為肺結(jié)核患者DILI的小樣本前瞻性隊(duì)列研究[8]；1項(xiàng)為病例-對照研究[9]；1項(xiàng)來源于中草藥肝損傷研究云平臺數(shù)據(jù)庫(hilicloud.net)中三級甲等肝病?？漆t(yī)院的住院病例及不良反應(yīng)自發(fā)上報(bào)的藥物監(jiān)測報(bào)告[10]；其余22項(xiàng)為橫斷面研究，并對既往數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。在橫斷面研究中，19項(xiàng)研究是當(dāng)?shù)貑蝹€(gè)醫(yī)院或該地區(qū)的多個(gè)醫(yī)院病例資料回顧性分析，1項(xiàng)研究采用整群分層隨機(jī)抽樣方法查閱浙北地區(qū)8家醫(yī)院的病例資料[9]，1項(xiàng)研究的資料來源于東部、中部和西部的8個(gè)城市的48家醫(yī)院新登記或曾經(jīng)接受治療的涂片陽性結(jié)核患者[11]，1項(xiàng)研究的資料來源于中國大陸主要城市的308家醫(yī)院[5]。各研究資料來源的時(shí)間從1995年至2017年，時(shí)間段6個(gè)月至12年。14項(xiàng)研究的調(diào)查總體為DILI，包括急性DILI和老年DILI，其余研究的調(diào)查總體包括白鮮皮制劑相關(guān)肝損傷、結(jié)核病患者、肝功能異常、“肝病”、非病毒性肝炎、肝炎病毒血清學(xué)陰性肝病患者及住院患者。調(diào)查總體人數(shù)為38～25 927例。

2.3.2 DILI診斷特征 6項(xiàng)研究(2項(xiàng)明確引用[12,13]，4項(xiàng)經(jīng)查證[14～17])參考了《新肝臟病學(xué)》中臨床常用診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]，5項(xiàng)研究使用RUCAM量表[5,19～22]，其中1項(xiàng)未報(bào)告該研究應(yīng)用RUCAM量表診斷DILI的界值，2項(xiàng)納入≥3分的患者，1項(xiàng)納入≥6分的患者，1項(xiàng)納入≥6分的患者和經(jīng)臨床專家小組判定的為DILI的RUCAM分?jǐn)?shù)≥3分的患者；2項(xiàng)研究使用《藥物性肝損傷診治指南(2015年版)》[23,24]，其中提及多種DILI診斷方法，但納入研究僅引用該指南，未明確指出使用何工具進(jìn)行診斷。姜慧芳[25]排除了入院有肝相關(guān)疾病診斷的病例，并根據(jù)住院期間最高ALT檢測值結(jié)合藥物性肝病的標(biāo)準(zhǔn)判斷，葛斐林等[10]對白鮮皮制劑相關(guān)肝損傷的判斷結(jié)合了患者診斷、《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》和WHO-UMC的不良反應(yīng)因果判斷方法，1項(xiàng)研究診斷方法出處不明[9]，4項(xiàng)研究以轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限兩倍診斷DILI[8,11,26,27]，6項(xiàng)研究未提及如何診斷DILI[28～31]。

2.3.3 DILI發(fā)生率特征 抗結(jié)核治療患者中DILI發(fā)生率在兩項(xiàng)研究中分別為14.65%、20.1%，未發(fā)現(xiàn)其他前瞻性臨床研究，無法獲得可靠數(shù)據(jù)。姜慧芳[25]在住院患者3030例中鑒別出170例為DILI患者，現(xiàn)患率為5.61%。殷新光等[9]共調(diào)查住院患者23192 例，其中藥物性肝病165例，現(xiàn)患率為0.71%。

2.3.4 DILI發(fā)生藥物種類和不良反應(yīng) 在納入研究中，有14項(xiàng)研究列舉了引起DILI的藥物種類和不良反應(yīng)事件數(shù)。大部分研究將中草藥、中成藥歸為一類，甚至將食品補(bǔ)充劑與中藥歸為一類，西藥按治療不同疾病的方式分類。僅有1項(xiàng)研究將中西藥分大類后，再各自對治療不同疾病的藥物進(jìn)行分類研究[16]。綜合13項(xiàng)研究的結(jié)果，各類別藥物引起DILI的病例數(shù)構(gòu)成比見圖4(1項(xiàng)研究將中藥和保健品歸為一類，未對其結(jié)果與其他研究進(jìn)行匯總[5])。其中，未分類的中藥占30.0%，抗微生物藥(包括抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、抗病毒藥)占20.4%，抗腫瘤藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、心血管藥和抗甲狀腺藥分別占6%～7%，激素類占3%，其他占21%。此外，7項(xiàng)研究顯示，聯(lián)合用藥可引發(fā)DILI。見圖4。

圖4 各類別藥物引起DILI的病例數(shù)構(gòu)成比

2.3.5 不同藥物在14項(xiàng)研究中出現(xiàn)的頻次 見表1。中藥和抗微生物藥在14項(xiàng)研究中均被提及，抗腫瘤藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和抗甲狀腺藥次之，心血管藥物、激素和精神類藥物出現(xiàn)在一半以上的研究中。

表1 不同藥物類別在14項(xiàng)研究中出現(xiàn)的頻次

2.3.6 研究機(jī)構(gòu)特征情況 研究機(jī)構(gòu)所在省市主要分布在華東地區(qū)，上海最多(7項(xiàng))，其次是浙江(3項(xiàng))、四川(2項(xiàng))、吉林(2項(xiàng))、山東(2項(xiàng))、廣西(2項(xiàng))，其他省市如遼寧、內(nèi)蒙古、北京、安徽、河南、湖北、廣東、山西亦有研究發(fā)表。未見以中國大陸人群為研究總體的DILI流行病學(xué)研究。

3 討論

本研究經(jīng)過系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)CNKI與Pubmed數(shù)據(jù)庫，在流行病學(xué)研究方面，發(fā)現(xiàn)僅有抗結(jié)核治療藥物引起肝損傷的小樣本前瞻性隊(duì)列研究[8]，未發(fā)現(xiàn)以中國大陸人群為研究總體的DILI現(xiàn)患率橫斷面研究或DILI在人群中發(fā)病率的隊(duì)列研究。目前發(fā)表的研究均為基于單個(gè)、多個(gè)醫(yī)院病歷資料或區(qū)域性不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，無法得到具有全國代表性的DILI發(fā)生率。盡管病歷或數(shù)據(jù)庫中對于用藥和肝損傷診斷信息有時(shí)間記錄，但因?yàn)榇嬖诙啻稳朐?、檢查未完善即開始用藥、各種治療聯(lián)合應(yīng)用等諸多情況，加之我國是肝病大國，不乏在原有肝病基礎(chǔ)上的藥物治療，故此類研究難以推斷用藥與肝損傷的因果關(guān)系，可靠程度差。

由表1可知，調(diào)研DILI原因的大部分研究，將全部中藥或全部中草藥、中成藥歸為一類，而治療不同系統(tǒng)疾病的西藥則分別歸類統(tǒng)計(jì)，這樣的分類方法并不合適，可能會誤導(dǎo)讀者產(chǎn)生“中藥是藥物性肝損傷的主要原因”的錯(cuò)誤認(rèn)識。再者，在回顧性分析中，這種歸類僅提供構(gòu)成比，不能提供中藥肝損傷的發(fā)生率?！吨袊闹嗅t(yī)藥》白皮書顯示，2015年，全國中醫(yī)類醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)總診療人次達(dá)9.1億，全國中醫(yī)類醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)出院人數(shù)2691.5萬人。接受中藥干預(yù)的人群在我國大陸數(shù)量龐大，有更多可能引起中藥相關(guān)的肝損傷。此外，公眾對藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不足，不按照說明書或醫(yī)囑服用中藥，或服用來路不明的“偏方”“土方”，此均屬于不合理用藥的范疇，不能將由此造成的肝損傷籠統(tǒng)歸因于中藥。對此類情況應(yīng)予以高度重視，加大對公眾的宣教力度，嚴(yán)查各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)超規(guī)格、超劑量處方。筆者建議，可參考《國家基本藥物目錄(2018年版)》、《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2019年版)》的體系對DILI進(jìn)行分類，在化學(xué)藥品和生物制品、中成藥和中藥飲片三大類別之下，再分別歸類。如將化學(xué)藥和生物制品按臨床藥理學(xué)進(jìn)行分類，中成藥則根據(jù)功效分類，中藥飲片則可用文字描述。保健品在我國是不能宣稱具有任何治療作用的，有必要對其單獨(dú)分類。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了藥食同源的藥物品種，在此范圍內(nèi)的中藥保健品相對安全，其他類別在服用時(shí)仍需要謹(jǐn)慎對待。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司在《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊》(以下簡稱《手冊》)中指出，藥物不良反應(yīng)的推斷應(yīng)遵循以下兩點(diǎn)：停藥或減量后，反應(yīng)/事件是否消失或減輕；再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件。然而，目前的相關(guān)研究多為回顧性研究，無法按《手冊》中的規(guī)定進(jìn)行不良反應(yīng)推斷。RUCAM量表是當(dāng)前常用的DILI診斷工具，在多項(xiàng)國內(nèi)外大型DILI研究中均有使用。盡管RUCAM量表可應(yīng)用于回顧性分析的研究，但受研究類型所限，難以提供準(zhǔn)確資料進(jìn)行評價(jià)，如用藥至發(fā)病時(shí)間、停藥后轉(zhuǎn)氨酶的變化、非住院使用的伴隨用藥和再次用藥反應(yīng)，故在回顧性分析中應(yīng)用該量表評估DILI因果關(guān)系的可靠性值得商榷。更新版本的RUCAM量表也更推薦其在前瞻性研究中使用，保證數(shù)據(jù)的完整性，無偏地對疾病做出專業(yè)的診斷[32]。雖然既往隨機(jī)對照試驗(yàn)中大多都設(shè)計(jì)了如肝、腎功能等安全性的常規(guī)指標(biāo)，但僅作為不良事件報(bào)告，仍缺乏相關(guān)信息做進(jìn)一步的DILI不良反應(yīng)因果推斷；此外，隨機(jī)對照試驗(yàn)受試者數(shù)量有限，隨訪時(shí)間較短，對于藥物安全性的評價(jià)有局限。因此，DILI的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究是非常有必要的。

在探討引起DILI的原因時(shí)，不同藥物之間的相互作用不容忽視。藥物相互作用是指一種藥物的效應(yīng)受到另一種藥物的作用發(fā)生改變的現(xiàn)象[33]。即使單獨(dú)用藥時(shí)不會對肝功能產(chǎn)生影響，但在藥物聯(lián)合應(yīng)用中，藥物發(fā)生藥效的靶點(diǎn)或藥代動力學(xué)可能發(fā)生變化，從而產(chǎn)生藥物性肝損傷。西藥的相互作用研究信息相對完善，可查詢相關(guān)專著或軟件發(fā)現(xiàn)可能的相互作用[34]。中藥與西藥的相互作用研究信息目前比較缺乏，有待進(jìn)一步探討。對于DILI的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)而言，詳細(xì)記錄各種中西藥的使用品種、用法用量、用藥開始與結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)、療程和患者基本信息，有利于發(fā)現(xiàn)由藥物相互作用帶來的肝損傷。

未來對于DILI的流行病學(xué)研究需要全國性的大樣本橫斷面調(diào)查，明確現(xiàn)患率。對于DILI的流行病學(xué)研究最佳設(shè)計(jì)是前瞻性隊(duì)列研究，觀察藥物在更廣泛人群中的使用情況。在藥物干預(yù)的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，也可參考CONSORT Harms清單報(bào)告，提供更多信息以便進(jìn)行不良反應(yīng)推斷[35]。

4 結(jié)論

目前未發(fā)現(xiàn)以中國大陸人群為研究總體的DILI橫斷面研究和前瞻性隊(duì)列研究，無法得到DILI現(xiàn)患率、發(fā)生率等信息。了解中國大陸DILI的流行病學(xué)現(xiàn)狀需要大樣本的橫斷面研究和前瞻性隊(duì)列研究，詳細(xì)記錄用藥史，規(guī)范中西藥品種分類方式，以及遵循不良反應(yīng)推斷原則對DILI進(jìn)行診斷。