邊毅

【摘要】 目的：探討如圣湯加減對小兒咳嗽變異性哮喘（Cough variant asthma，CVA）療效及T細(xì)胞亞群的影響。方法：選取本科自2018年1月-2019年6月咳嗽變異性哮喘患兒共68例，隨機(jī)分為如圣湯組和對照組，每組各34例。對照組采用西醫(yī)治療，包括一般治療、霧化吸入及抗過敏治療，如圣湯組在對照組基礎(chǔ)上使用如圣湯加減。治療2周后比較兩組患者有效率、中醫(yī)證候積分及外周血CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+水平。結(jié)果：如圣湯組有效率88.23%，對照組有效率79.41%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.483，P=0.019）;治療后如圣湯組中醫(yī)癥候積分（15.39±4.03）分，對照組為（18.42±3.47）分，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.322，P=0.002）;治療后兩組外周血T細(xì)胞亞群比較，如圣湯組CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+改善情況優(yōu)于對照組[（35.47±6.51）% vs （31.03±5.39）%， （26.47±6.33）% vs （30.29±6.97）%，（1.36±0.27） vs （1.07±0.16）]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.063、2.366、5.388，P=0.003、0.021、<0.001）。結(jié)論：如圣湯加減對小兒咳嗽變異性哮喘具有治療作用，這一作用可能是通過調(diào)節(jié)其外周血T細(xì)胞亞群水平來實(shí)現(xiàn)的。

【關(guān)鍵詞】 如圣湯 小兒 咳嗽變異性哮喘 T細(xì)胞亞群

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Rusheng Decoction on the efficacy and T cell subsets of cough variant asthma （CVA） in children. Method： A total of sixty-eight children with cough variant asthma in our department from January 2018 to June 2019 were selected. They were randomly divided into Rusheng Decoction group and control group， 34 cases in each group， the control group was treated with western medicine， including general treatment， aerosol inhalation and anti-allergic treatment， the Rusheng Decoction group was given Rusheng Decoction on the bases of control group. After two weeks of treatment， the effective rate， TCM syndrome score， CD4+T cells， CD8+T cells and CD4+/CD8+ levels in peripheral blood of the two groups were compared. Result： The effective rate in Rusheng Decoction group was 88.23%， the effective rate about control group was 79.41%， the difference between the two groups was statistically significant （字2=5.483， P=0.019）. After treatment， the TCM symptom score of the Rusheng Decoction group was （15.39±4.03） points and the control group was （18.42±3.47） points， there was a statistically significant difference between the two groups （t=3.322， P=0.002）. After treatment， compared the T cell subsets in peripheral blood of two groups， the levels of CD4+T cell， CD8+T cell， and CD4+/CD8+ in Rusheng Decoction group were better than those in the control group [（35.47±6.51）% vs （31.03±5.39）%， （26.47±6.33）% vs （30.29±6.97）%， （1.36±0.27） vs （1.07±0.16）]， the differences were statistically significant （t=3.063， 2.366， 5.388; P=0.003， 0.021， <0.001）. Conclusion： Rusheng Decoction has a therapeutic effect on cough variant asthma in children. This effect may be achieved by regulating the level of peripheral blood T cell subsets.

[Key words] Rusheng Decoction Children Cough variant asthma T cell subsets

First-authors address： Heilongjiang Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine， Harbin 150001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.19.024

變異性哮喘又稱咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種慢性咳嗽，以長期反復(fù)發(fā)作的咳嗽類型為主，感染可加重，但感染控制后仍可有咳嗽存在，往往難以根治[1]。研究表明，咳嗽變異性哮喘存在著一種與哮喘相似的病理改變，即持續(xù)的氣道炎癥反應(yīng)[2]，同時(shí)存在著T細(xì)胞水平失衡及CD4+/CD8+平衡紊亂。西醫(yī)治療多以抗感染、緩解氣道高反應(yīng)性為主，多用抗生素及激素類藥物[3]，雖有一定的療效，但其副作用亦不可忽視。如圣湯為筆者在臨床上用之有效的藥方，現(xiàn)從免疫功能方面對其進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年6月于本院就診的變異性哮喘患兒68例作為觀察對象。隨機(jī)分為如圣湯組和對照組，每組各34例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016版）推薦的兒童CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且無嚴(yán)重感染;對本研究涉及的治療方法無過敏史及不良反應(yīng)，并在治療過程中無抗拒性，能完成治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性疾病或基因缺陷疾病，如唐氏綜合征、腦癱、先心病等;合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病如血液病、腫瘤、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;研究開始前1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過可干擾免疫系統(tǒng)的藥物如丙種球蛋白、皮質(zhì)激素等。（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間并發(fā)其他疾病或嚴(yán)重感染，現(xiàn)有方案無法治療者;依從性、耐受性差導(dǎo)致數(shù)據(jù)不足者或自行退出者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）對照組采用西醫(yī)治療，休息、合理飲食、多飲溫開水，居住環(huán)境經(jīng)常通風(fēng)，避免接觸刺激性氣味、食物等基礎(chǔ)治療。孟魯司特鈉（生產(chǎn)廠家：Merk Sharp & Dohme limited，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130053、J20130054，規(guī)格：4 mg、5 mg）4～5 mg，氯雷他定（生產(chǎn)廠家：拜耳藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10970410，規(guī)格：10 mg）5～10 mg，口服1次/d;硫酸特布他林霧化液（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20140108，規(guī)格：2 mL︰5 mg）1～2 mL、吸入用布地奈德混懸液（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pty Ltd;批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20140474，H20140475，規(guī)格：1 mg）0.5～1 mg，2次/d，嚴(yán)重者每日可酌情增加1次并對癥應(yīng)用抗生素等治療。上述藥物均來自本院藥局，1周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。（2）如圣湯組在對照組基礎(chǔ)上使用如圣湯加減，藥物為本院藥局中藥顆粒制劑（生產(chǎn)廠家：江陰天江藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1801112，規(guī)格：每袋0.5～5.0 g，相當(dāng)于飲片3～30 g）。組方：桔梗1袋（相當(dāng)于飲片6 g，下同）、甘草1袋（3 g）、防風(fēng)1袋（6 g）、荊芥1袋（10 g）;變化：熱重者酌加黃芩1袋（10 g）、連翹1袋（10 g）、石膏0.5袋（15 g）;寒重者酌加射干1袋（6 g），生姜1袋（3 g）;咳重酌加紫苑1袋（6 g）、冬花1袋（10 g）;伴喘者酌加炙麻黃0.5袋（3 g）、僵蠶0.5袋（5 g）。用法：上藥混合以溫開水沖服，每日1劑，體重輕者每日2/3劑，分2～3次溫服，1周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016版）[4]設(shè)定為以下等級(jí)：（1）臨床控制：咳嗽癥狀完全緩解，僅有偶爾發(fā)作，F(xiàn)EV1增加>35%，或≥80%預(yù)計(jì)值，PEF晝夜波動(dòng)率<20%。（2）顯效：咳嗽發(fā)作明顯緩解，F(xiàn)EV1增加25%～35%，或達(dá)到60%～79%預(yù)計(jì)值，PEF晝夜波動(dòng)率>20%。（3）好轉(zhuǎn)：咳嗽癥狀減輕，F(xiàn)EV1增加15%～24%。（4）無效。臨床癥狀和FEV1測定值無改善甚至加重?？傆行?臨床控制+顯效+好轉(zhuǎn)。

1.4 中醫(yī)癥候積分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照《小兒支氣管哮喘中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》[5]，將咳嗽、咳痰定為主證，按無、輕、中、重積0、2、4、6分;氣短、呼吸頻率、輔助呼吸肌活動(dòng)、哮鳴音定為次證，按無、輕、中、重積0、1、2、3分。評(píng)分最高24分，最低0分，分?jǐn)?shù)越高說明癥狀越重，治療前后各進(jìn)行一次評(píng)分。

1.5 T細(xì)胞亞群檢測 取患兒晨起空腹外周靜脈血2 mL，以3 000 r/min離心10 min取得血清標(biāo)本，采用Gallios流式細(xì)胞儀檢測血清輔助性T細(xì)胞（CD4+），抑制/毒性T細(xì)胞（CD8+），及CD4+/CD8+。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用ridit分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患兒性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組療效對比 如圣湯組有效率88.23%，對照組有效率79.41%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.483，P=0.019），見表2。

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分對比 兩組患兒治療前中醫(yī)癥候積分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后如圣湯組與對照組中醫(yī)癥候積分相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后T細(xì)胞亞群比較 治療前，兩組患兒T細(xì)胞亞群中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患兒CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+水平較治療前均有所上升，CD8+T細(xì)胞下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中如圣湯組患兒CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+改善情況均優(yōu)于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

關(guān)于CVA發(fā)病機(jī)制，目前研究尚不明確，但主流的研究方向?yàn)門h1/Th2失衡所導(dǎo)致[6]，其機(jī)理大致為：正常氣道中，抗原激活氣道內(nèi)T細(xì)胞后，輔助性T細(xì)胞可產(chǎn)生白介素等特定細(xì)胞因子[7]，白介素進(jìn)一步激活B細(xì)胞，從而產(chǎn)生特異性免疫球蛋白E（IgE），IgE與嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等結(jié)合，合成并釋放多種炎性因子，使氣道痙攣，出現(xiàn)咳嗽或喘促癥狀，使氣道內(nèi)黏液分泌增加而出現(xiàn)咳痰癥狀，同時(shí)使血管通透性增高而更有利于炎細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生哮喘或咳嗽的癥狀[8];而活化的Th2分泌的細(xì)胞因子，可以直接激活肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，導(dǎo)致上述癥狀，造成氣道高反應(yīng)性[9]。進(jìn)一步的研究表明，T淋巴細(xì)胞按照表面標(biāo)志大致分為CD4+、CD8+兩大亞群，正常機(jī)體的CD4+、CD8+亞群保持穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，而機(jī)體在受到變應(yīng)原刺激后，CD4+可分泌出細(xì)胞因子，活化其他淋巴細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，CD8+可抑制B細(xì)胞抗體免疫反應(yīng)及T細(xì)胞增殖[10]。有研究表明急性發(fā)作期支氣管哮喘患兒的CD4+降低、CD8+水平升高，CD4+/CD8+降低，哮喘緩解患兒其水平可有恢復(fù)[11]。

本研究兩組療效對比顯示，如圣湯組有效率88.23%，對照組有效率79.41%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.483，P=0.019）;治療后兩組中醫(yī)癥候積分相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。上述結(jié)果表明，如圣湯對小兒CVA具有一定治療作用，且優(yōu)于單純應(yīng)用西藥;對T細(xì)胞亞群的研究表明，如圣湯組CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。如圣湯出自《小兒藥證直訣》，為甘桔湯加荊芥、防風(fēng)而成，熱甚加羌活，黃芩，升麻[12]。甘桔湯源于《傷寒論》桔梗湯方[13]，用藥為桔梗二兩，甘草一兩，方中桔梗味苦辛，性平，歸肺經(jīng)，具有辛散苦泄之功[14]，能開宣肺氣，并有較好的祛痰作用[15]，治咳嗽痰多，不論肺寒、肺熱俱可應(yīng)用[16];甘草性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，能潤肺緩急，有一定止咳平喘之效，因其性平，故寒證、熱證均可配伍應(yīng)用，其還有良好的解毒功效，甘草、桔梗相配有排膿解毒之效，可應(yīng)用于癰疽瘡毒[17]?，F(xiàn)代研究也證實(shí)，甘草桔?？傇碥站哂写_定的抗炎作用，能抑制組胺釋放，降低PGE活性，能在一定程度上緩解氣道高反應(yīng)癥狀[18]。方中加用荊芥、防風(fēng)走表，可宣肺平喘，止咳化痰，諸藥合用，性味平和，符合小兒臟腑嬌嫩之體質(zhì)[19]?，F(xiàn)代研究表明，防風(fēng)提取物可抑制離體氣管和回腸平滑肌收縮，并具有抗組胺作用[20]。

綜上所述，如圣湯加減對小兒咳嗽變異性哮喘具有治療作用，這一作用可能是通過調(diào)節(jié)其外周血T細(xì)胞亞群水平來實(shí)現(xiàn)的。

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（收稿日期：2019-12-10） （本文編輯：周亞杰）