馮 莉，楊 靜，郭年春，高艷山，張麗華

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN)是糖尿病常見并發(fā)癥之一，具有慢性過程，起病隱匿，同時(shí)也是慢性腎病的重要病因之一，文獻(xiàn)報(bào)道DN約占終末期腎病的21%[1]。近年隨著人們生活水平的升高，2型糖尿病腎病(type 2 diabetic nephropathy, T2DN)發(fā)病率呈上升趨勢[2]。T2DN早期臨床表現(xiàn)不明顯，血壓升高是其病情進(jìn)展的重要影響因素，因此控制血糖、血壓、改善腎功能是T2DN的常規(guī)治療方案。T2DN發(fā)展到后期，尿蛋白大量排泄導(dǎo)致腎功能損傷加速，極大威脅患者的生命安全，故及早治療十分重要[3-4]。近年研究發(fā)現(xiàn),腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)治療T2DN除可起到降壓作用外，還能有效保護(hù)腎功能、減輕全身氧化應(yīng)激反應(yīng)[5]。但有研究證明雖然應(yīng)用ACEI可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的合成，起到早期保護(hù)T2DN患者腎功能的作用，但是其不能抑制旁路AngⅡ的生成，而聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers, ARB)后可從AngⅡ的生成和受體兩方面阻斷AngⅡ的作用，起到較單獨(dú)治療更好的效果[6]。福辛普利和氯沙坦分別為ACEI和ARB類的代表藥物。基于此，本研究觀察福辛普利聯(lián)合氯沙坦治療T2DN的效果及對血管內(nèi)皮功能的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年12月我院收治的T2DN患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合“中國成人糖尿病腎病臨床診斷專家共識”[7]中T2DN診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～75歲，性別不限；患者對本研究知情同意；對本研究使用藥物不過敏者；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴腎病綜合征等其他腎臟疾病史者；伴心腦等器官嚴(yán)重功能不全者；近期嚴(yán)重急、慢性感染者；伴自身免疫性疾病者；有明確本研究藥物使用禁忌證者；臨床資料欠缺者。男71例(64.55%)，女39例(35.45%)；年齡40～75(59.72±6.98)歲；T2DN病程2～6(4.91±1.28)個(gè)月；糖尿病病程5～12(9.04±2.55)年；體重指數(shù)22～30(27.20±2.40)kg/m2；合并癥：高血壓病72例(65.45%)，高脂血癥29例(26.36%)；給予常規(guī)降糖治療后空腹血糖(FPG)為4.83～8.56(6.38±1.16)mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)為5.02～9.73(7.48±1.37)mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)為5.46%～8.11%(7.10±0.68)%。根據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對照組，每組55例。2組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

表1 2組T2DN患者臨床資料比較

1.2治療方法 對照組采取常規(guī)治療，包括降糖、調(diào)脂、控制飲食、合理運(yùn)動等。在此基礎(chǔ)上給予福辛普利(浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20064148，規(guī)格：10 mg)20 mg口服，1/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用氯沙坦[重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20110040，規(guī)格：50 mg]100 mg口服，1/d。2組療程均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1臨床療效：比較2組治療后臨床效果。顯效:臨床癥狀消失，24 h尿白蛋白排泄率(UAER)正?；蛳陆?50%，HbA1c下降>30%或恢復(fù)正常;有效:臨床癥狀較治療前減輕，24 h UAER、HbA1c有所下降，但未及顯效標(biāo)準(zhǔn);無效:臨床癥狀未改善或惡化，24 h UAER、HbA1c無變化或升高[6]?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2腎功能指標(biāo)：治療前、治療6個(gè)月后采集2組外周靜脈血5 ml，混勻后離心取上清，應(yīng)用TBA-2000FR型全自動生化分析儀(日本東芝株式會社生產(chǎn))采用免疫比濁法測定尿素(BUN)、血肌酐(SCr)水平；留取患者24 h尿液，應(yīng)用TBA-2000FR型全自動生化分析儀(日本東芝株式會社生產(chǎn))使用散射免疫比濁法檢測24 h UAER。

1.3.3血壓、血糖：治療前、治療6個(gè)月后采集2組空腹時(shí)及餐后外周靜脈血5 ml，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG、2 h PG水平，采用乳膠免疫凝集法測定HbA1c水平。治療前、治療6個(gè)月后1 d使用電子血壓計(jì)(歐姆龍公司生產(chǎn))測量2組早中晚收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，取平均值。

1.3.4血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：治療前、治療6個(gè)月后采集2組外周靜脈血5 ml，混勻后離心取上清，應(yīng)用MK3型全自動酶標(biāo)儀(北京騰輝旭日科技發(fā)展有限公司生產(chǎn))，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，使用放射免疫法測定AngⅡ、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平。

1.3.5藥物不良反應(yīng)：觀察2組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 治療6個(gè)月后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組T2DN臨床療效比較[例(%)]

2.2腎功能指標(biāo) 2組治療前BUN、SCr、24 h UAER水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，2組BUN、SCr、24 h UAER均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組T2DN治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3血壓、血糖水平 2組治療前FPG、2 h PG、HbA1c、SBP、DBP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，2組SBP、DBP水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組FPG、2 h PG、HbA1c治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組T2DN治療前后血壓、血糖水平比較

2.4血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 2組治療前AngⅡ、VEGF、ET-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，2組AngⅡ、VEGF、ET-1均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組T2DN治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.5藥物不良反應(yīng) 觀察組治療過程中1例發(fā)生高鉀血癥，加用利尿劑治療后降至正常；1例出現(xiàn)干咳，但能堅(jiān)持服藥未影響后續(xù)治療；未出現(xiàn)皮疹、頭痛、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)，腎素血管緊張素系統(tǒng)在T2DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用，升高的AngⅡ可以改變腎小球內(nèi)血流動力學(xué)，誘導(dǎo)腎小球內(nèi)高壓及腎小管間質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[8]。有研究證實(shí),高血壓為T2DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此指出控制血壓為T2DN治療中的一項(xiàng)重要措施[9]。福辛普利是一種ACEI類藥物，主要藥理作用為抑制腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，降低AngⅡ，從而達(dá)到有效降血壓、穩(wěn)定血壓的作用[10-11]。而氯沙坦是一種ARB類藥物，在肝臟代謝后其活性物質(zhì)能與血管緊張素受體競爭性結(jié)合，產(chǎn)生拮抗AngⅡ的效果[12]。故福辛普利、氯沙坦聯(lián)合用藥能從產(chǎn)生途徑和起效途徑兩方面綜合拮抗AngⅡ，從而減少其使血管收縮的效應(yīng)，降低血壓、降低尿白蛋白排泄率，起到腎功能保護(hù)的作用[13]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后觀察組總有效率高于對照組；2組治療6個(gè)月后BUN、SCr、24 h UAER均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示福辛普利聯(lián)合氯沙坦能有效提高T2DN患者臨床療效，對保護(hù)患者腎功能起積極作用。本研究結(jié)果還顯示，治療6個(gè)月后2組SBP、DBP水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，但2組間治療前后FPG、2 h PG、HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示福辛普利聯(lián)合氯沙坦治療對T2DN患者血糖的影響不大。

血管內(nèi)皮損傷與高血壓、糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系也十分密切，且在T2DN早期，腎小球血管內(nèi)皮功能即出現(xiàn)異常，因此血管內(nèi)皮損傷在T2DN的發(fā)生機(jī)制中也占有重要地位[14]。福辛普利作為ACEI類藥物，可抑制AngⅡ表達(dá)，調(diào)節(jié)AngⅡ介導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂[15]。有研究顯示，ARB類藥物——氯沙坦具有獨(dú)立的改善內(nèi)皮功能的作用，但目前對于其作用機(jī)制的闡釋還不確切[16]。AngⅡ是一種作用強(qiáng)烈的血管收縮物質(zhì)，可導(dǎo)致腎小球出球小動脈收縮,而造成腎小球囊內(nèi)高跨膜壓、腎小球高濾過,引起腎小球基底膜損傷。AngⅡ亦是一種促生長因子,直接促使腎小球系膜細(xì)胞增生肥大,減少細(xì)胞外基質(zhì)降解,刺激纖維細(xì)胞增生、膠原蛋白合成,因而導(dǎo)致腎小球損傷[17]。ET-1是一種作用較強(qiáng)的縮血管活性多肽，VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖有直接關(guān)系，高血糖狀態(tài)下可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、VEGF表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致炎性反應(yīng)參與T2DN的發(fā)生發(fā)展[18]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，2組AngⅡ、VEGF、ET-1均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示福辛普利、氯沙坦聯(lián)合用藥有利于改善患者血管內(nèi)皮損傷，與黃遠(yuǎn)航等[19]研究結(jié)論相似。在藥物安全性方面，觀察組治療過程中僅發(fā)生高鉀血癥、干咳各1例，未出現(xiàn)皮疹、頭痛、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)，且給予對癥處理后未影響后續(xù)治療，提示治療安全性良好。今后我們將開展更大樣本量的多中心研究探討其他ACEI、ARB類藥物治療T2DN的效果，以更好地提升治療效果。

綜上所述，福辛普利聯(lián)合氯沙坦治療可有效提高T2DN治療效果，更好地控制血壓水平，改善患者腎功能和血管內(nèi)皮功能，且治療安全性良好，值得推廣應(yīng)用。