李江恒 蔣武 言京禮 黃永全 周利鍇

南寧市婦幼保健院婦幼健康和計劃生育服務(wù)部（南寧530022）

α-地中海貧血（α-地貧）是由于α珠蛋白基因發(fā)生缺失或突變而引起的以α珠蛋白鏈合成障礙為特征的常染色體隱性遺傳病［1］。α-地貧在臨床上分為靜止型、輕型、中間型和重型四種類型，其中靜止型α-地貧患者血紅蛋白（Hb）可正常，一般無臨床癥狀；輕型α-地貧患者會出現(xiàn)輕微的小細胞低色素性貧血，可有疲勞或頭暈癥狀；中間型α-地貧患者將出現(xiàn)輕到中度的小細胞低色素性貧血或血紅蛋白H ?。℉bH ?。恢匦挺?地貧將導致Bart′s 水腫胎兒，胎兒容易出現(xiàn)嚴重宮內(nèi)缺氧或?qū)m內(nèi)死亡［2］。α-地貧在我國南方高發(fā)，其中以廣西和廣東發(fā)病率最高，α-地貧基因攜帶率分別高達14.13%和9.46%［3］，是我國南方地區(qū)的重大公共衛(wèi)生問題。目前，大部分研究顯示父母一方或雙方攜帶地貧基因可增加早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等不良妊娠結(jié)局的風險［4-8］，而對于胎兒是否攜帶地貧基因?qū)Σ涣既焉锝Y(jié)局影響的研究卻較少。本研究將探討胎兒α-地貧基因型分布及其對母親妊娠結(jié)局的影響，為減少不良妊娠結(jié)局、提高人口出生質(zhì)量提供科學依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象2016年1月至2018年12月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院、南寧市婦幼保健院和南寧市第二人民醫(yī)院等產(chǎn)前診斷機構(gòu)進行產(chǎn)前地貧基因檢測的胎兒，共1 133 例。從中選取經(jīng)過產(chǎn)前診斷為正常和靜止型α-地貧的胎兒作為對照組，輕型α-地貧胎兒作為輕型地貧組，重型、中間型α-地貧胎兒作為中重型地貧組。胎兒α-地貧產(chǎn)前基因型資料以及胎兒母親臨床特征和妊娠結(jié)局數(shù)據(jù)主要來源于廣西人口健康信息業(yè)務(wù)應(yīng)用平臺中的桂婦兒健康服務(wù)信息管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫。納入標準：（1）胎兒母親罹患輕型α-地貧，胎兒父親為α-地貧基因攜帶者；（2）胎兒母親有明確的妊娠結(jié)局資料。排除標準：（1）胎兒父母一方或雙方為α復合β地貧基因攜帶者；（2）胎兒母親年齡、民族、孕次、產(chǎn)次等臨床資料記錄不完整、內(nèi)容缺失；（3）雙胎或多胎妊娠分娩；（4）胎兒母親孕前患有其他疾病，如糖尿病、心臟病、慢性高血壓等。本研究通過南寧市婦幼保健院倫理委員會批準，并征得患者知情同意。

1.2 觀察指標觀察指標包括：（1）胎兒α-地貧產(chǎn)前基因型資料；（2）胎兒母親人口學指標：年齡、民族、孕次、產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血紅蛋白、產(chǎn)前診斷孕周、取樣方法等；（3）妊娠結(jié)局資料：終止妊娠、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)（28周≤孕周＜37周）以及新生兒出生身長、出生體質(zhì)量、低出生體重兒（體質(zhì)量＜2 500 g）、巨大兒（體質(zhì)量≥4 000 g）、Apgar評分及圍產(chǎn)期死亡（妊娠20孕周后宮內(nèi)死胎或出生7 d內(nèi)死亡）等。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0 軟件對數(shù)據(jù)進行整理和分析。計量資料以（）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK檢驗（Student-Newman-Keuls 法）；計數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，組間兩兩比較采用χ2分割法；多因素分析采用二分類反應(yīng)變量的非條件Logistic 回歸。所有分析采用雙側(cè)檢驗，取a=0.05，a′=a/3=0.05/3 ≈0.02，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 胎兒產(chǎn)前α-地貧基因型分布在1 133 例樣本中，胎兒產(chǎn)前診斷為正常的230 例（20.30%），靜止型α-地貧110 例（9.71%），輕型α-地貧388 例（34.25%），中間型α-地貧135 例（11.91%），重型α-地貧270 例（23.83%）。19 種基因類型以--SEA/αα為主，占33.89%。檢出罕見基因型--SEA/--THAI5 例（0.44%）、--THAI/αα 2 例（0.18%）和--THAI/αCSα 1 例（0.09%）。見表1。

2.2 胎兒母親的終止妊娠情況經(jīng)知情同意后，270 例重型α-地貧胎兒母親中有265 例選擇終止妊娠，終止妊娠率98.15%；135 例中間型α-地貧胎兒母親中有66例選擇終止妊娠，終止妊娠率48.89%，其中74 例罹患非缺失型HbH ?。?-SEA/ αCSα、--SEA/αQSα等）胎兒母親中有48 例選擇終止妊娠，終止妊娠率64.86%，61 例罹患缺失型HbH ?。?-SEA/-α3.7和--SEA/-α4.2）胎兒母親中有18 例選擇終止妊娠，終止妊娠率29.51%，顯著低于非缺失型HbH ?。≒＜0.05）。輕型、靜止型α-地貧和正常胎兒母親中分別有3 例、1 例和2 例選擇終止妊娠，終止妊娠率分別為0.77%、0.91%和0.87%。

2.3 胎兒罹患α-地貧對分娩母親妊娠結(jié)局的影響

2.3.1 胎兒母親的一般情況選擇分娩的胎兒母親796 例，其中壯族377 例（47.36%），漢族399 例（50.13%）；年齡16～45歲，平均（29.42±5.24）歲；產(chǎn)前診斷孕周9～36周，平均（16.57±4.73）周；初孕和經(jīng)孕分別占26.26%、73.74%，初產(chǎn)和經(jīng)產(chǎn)分別占48.37%、51.63%；絨毛取樣332 例（41.71%），羊膜腔穿刺433 例（54.40%），臍帶穿刺31 例（3.89%）。根據(jù)基因型和臨床分型，對照組337 例，輕型地貧組385 例，中重型地貧組74 例。3 組間的年齡、民族、BMI、血紅蛋白、孕次及產(chǎn)次差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而產(chǎn)前診斷孕周及取樣方法差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 1 133 例胎兒產(chǎn)前α-地貧基因型分布情況Tab.1 Prenatal genotype distribution of alpha-thalassemia in 1 133 fetuses

2.3.2 胎兒母親的妊娠結(jié)局中重型地貧組的新生兒出生體重顯著低于對照組（P＜0.05），同時低出生體重兒發(fā)生率顯著高于對照組（P＜0.02）。早產(chǎn)率在輕型地貧組、中重型地貧組分別為8.57%、10.81%，均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.02）。新生兒出生1 min Apgar ≤7、圍產(chǎn)期死亡在中重型地貧組所占的比例分別為8.11%、4.05%，顯著高于對照組及輕型地貧組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.02）。出生身長、剖宮產(chǎn)及巨大兒在3 組間的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3.3 胎兒母親妊娠結(jié)局的非條件logistic 回歸分析用二分類反應(yīng)變量的非條件logistic 回歸調(diào)整胎兒母親年齡、民族、孕次、產(chǎn)次、BMI、血紅蛋白、產(chǎn)前診斷孕周、取樣方法等因素后，結(jié)果顯示，輕型地貧組（OR=2.59，95%CI：1.31～5.11，P=0.006）、中重型地貧組（OR=3.39，95%CI：1.33～8.65，P=0.011）是新生兒發(fā)生早產(chǎn)的危險因素；中重型地貧組是新生兒出現(xiàn)低出生體重（OR=3.75，95%CI：1.52～9.26，P=0.004）、1 min Apgar ≤7（OR=9.82，95%CI：2.40～40.25，P=0.001）和圍產(chǎn)期死亡（OR=17.19，95%CI：1.68～176.22，P=0.017）的危險因素。見表4。

表2 796 例胎兒母親的基本特征Tab.2 Basic characteristics of 796 fetal mothers 例（%）

表3 各地貧亞組胎兒母親的妊娠結(jié)局比較Tab.3 Comparison of maternal pregnancy outcomes among three groups 例（%）

表4 胎兒罹患α-地貧與妊娠結(jié)局的非條件logistic 回歸分析Tab.4 Unconditional logistic regression analysis of fetal alpha-thalassemia and maternal pregnancy outcomes

3 討論

罹患重型α-地貧的胎兒容易發(fā)生嚴重的溶血性貧血，可在孕中期或晚期出現(xiàn)肝脾腫大、全身水腫等，極易宮內(nèi)死胎或產(chǎn)后死亡，同時也會損害母親健康。目前，α-地貧尚缺乏有效的根治方法，預(yù)防重型α-地貧胎兒的出生非常重要［9］。開展地貧產(chǎn)前篩查、基因診斷、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷可有效降低地貧患者的出生率，其中產(chǎn)前診斷是阻止重型地貧患兒出生的首選預(yù)防措施［10］。本研究對1 133 例輕型α-地貧孕婦所懷胎兒的產(chǎn)前診斷結(jié)果進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)基因類型以東南亞缺失型（--SEA/αα）為主（33.89%），--SEA/--SEA次之（23.39%），與趙芳等［11］和WU等［12］的研究結(jié)果一致。胎兒重型α-地貧檢出率23.83%，略高于廣東地區(qū)ZHAO等［13］的研究報道（19.43%），與LAI 等［14］報道的廣西地區(qū)2002-2016年的研究數(shù)據(jù)相近（24.91%）。值得注意的是，本研究檢出了5 例泰國型缺失合并東南亞缺失雜合子（--SEA/--THAI）的重型α-地貧胎兒（0.44%），提示對血象指標異常而常規(guī)基因型正常的夫婦，應(yīng)在排除其他血液和代謝異常疾病的基礎(chǔ)上進行罕見類型地貧基因檢測［15-17］，以避免攜帶罕見基因型夫婦產(chǎn)前診斷時漏檢而導致的重型α-地貧患兒出生。

對胎兒產(chǎn)前診斷為重型地貧的母親進行選擇性終止妊娠是防止重型地貧患兒出生最有效的干預(yù)手段之一。在本研究中，重型α-地貧胎兒母親終止妊娠率高達98.15%，說明南寧市有效阻止了重型α-地貧患兒的出生，提高了出生人口質(zhì)量。中間型地貧患兒的癥狀一般比較輕微，但是臨床和血液學的嚴重程度可能有很大差異［18］。PORNPRASERT［19］和LAOSOMBAT 等［20］發(fā)現(xiàn)HbH 病的基因型和患者的血液學和臨床特征有關(guān)，與缺失型HbH 病患兒相比，非缺失型HbH 病患兒平均紅細胞體積（MCV）、紅細胞分布寬度（RDH）、Hb Bart′s比例等指標較高，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）較低，貧血、生長缺陷、面部畸形、肝脾腫大等臨床癥狀更嚴重，需輸入更多的血液治療。防止中間型地貧胎兒的出生是一個有爭議的公共衛(wèi)生問題，遺傳咨詢門診醫(yī)師應(yīng)在考慮患者家庭、經(jīng)濟等社會因素的基礎(chǔ)上，根據(jù)基因型預(yù)測的風險進行優(yōu)生指導。本研究非缺失型HbH 病胎兒母親終止妊娠率顯著高于缺失型HbH 病，有效預(yù)防了高危的中間型地貧胎兒出生，減輕了社會負擔。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同產(chǎn)前診斷孕周及取樣方法的胎兒α-地貧基因型分布情況不同，這可能與中重型地貧組分娩母親對定期檢查的主觀依從性較低［21］，較晚才接受產(chǎn)前檢查服務(wù)有關(guān)。根據(jù)孟德爾定律，如果父母雙方均罹患同型地貧則有較大的風險懷上重型地貧胎兒。黃曉春等［8］發(fā)現(xiàn)父母雙方罹患地貧發(fā)生早產(chǎn)和低出生體重的風險相對父母單方罹患地貧更高。他們推測可能與同型地貧父母所懷胎兒有較大風險罹患重型地貧有關(guān)，但是并沒有從正面證明胎兒罹患地貧在妊娠結(jié)局中的作用。本文直接從胎兒罹患地貧的角度進行研究，發(fā)現(xiàn)胎兒罹患輕型和中重型α-地貧可分別使新生兒發(fā)生早產(chǎn)的風險增加1.59 倍和2.39 倍，胎兒罹患中重型α-地貧可使新生兒出現(xiàn)低出生體重、1 min Apgar ≤7 和圍產(chǎn)期死亡的風險分別增加2.75、8.82 和16.19 倍。這表明胎兒罹患輕型或中重型α-地貧是新生兒發(fā)生早產(chǎn)、低出生體重、1 min Apgar ≤7 和圍產(chǎn)期死亡的獨立危險因素。與β-地貧在胎兒期血象表現(xiàn)隱匿不同，α-地貧胎兒血液學指征變化明顯［11，22］。相對于對照組，Hb濃度、平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）、MCHC 等血液學指標容易在罹患輕型、中間型及重型α-地貧胎兒體內(nèi)出現(xiàn)明顯的下降［11，23］，引發(fā)胎兒貧血、缺氧，從而導致早產(chǎn)的發(fā)生；中間型α-地貧，特別是重型α-地貧胎兒，Hb 下降更為顯著，同時會伴有紅細胞（RBC）的明顯下降［24］，容易誘發(fā)溶血而導致新生兒嚴重貧血、缺氧，甚至窒息的發(fā)生，Apgar 評分亦會受到影響而偏低；長期處于Hb 或RBC 的低下狀態(tài)，中重型α-地貧胎兒容易出現(xiàn)慢性貧血、缺氧以及鋅、葉酸等營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，可進一步影響肝臟、骨骼等器官功能［25］，從而導致胎兒生長發(fā)育遲緩，增加低出生體重的風險；重型α-地貧胎兒體內(nèi)不能合成α鏈，容易產(chǎn)生Hb Bart′s，從而導致無效紅細胞產(chǎn)生，造成胎兒嚴重缺氧，胎兒易出現(xiàn)心力衰竭，嚴重的身體水腫，并最終死亡［26］。

本研究在分子水平上揭示了廣西南寧市胎兒α-地貧的基因型分布特點，可為南寧市進一步優(yōu)化地貧基因檢測流程、預(yù)防罕見基因型Bart′s 水腫胎兒出生提供科學依據(jù)。胎兒罹患α-地貧可增加新生兒發(fā)生早產(chǎn)、低出生體重、窒息和圍產(chǎn)期死亡的風險，需引起重視。應(yīng)加強妊娠合并α-地貧孕婦的產(chǎn)前診斷和圍產(chǎn)期保健工作，并根據(jù)胎兒罹患α-地貧類型提供針對性的臨床護理、相關(guān)治療和選擇性終止妊娠，預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，提高出生人口質(zhì)量。