余成強(qiáng)，李步榮，何家花，劉曉良，趙 芳

（1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科，西安 710004；2.商洛市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科，陜西商洛 726000）

妊娠期相關(guān)甲狀腺疾病依然是全球性的學(xué)術(shù)焦點與熱點。根據(jù)我國著名內(nèi)分泌專家滕衛(wèi)平教授課題組的研究，妊娠早期婦女甲狀腺疾病患病率高達(dá)17.6%[1]，所以妊娠期監(jiān)測甲狀腺功能十分必要。但要檢出孕早期甲狀腺疾病，需要建立具有方法學(xué)特異性的孕早期甲狀腺功能各指標(biāo)的參考范圍，但國內(nèi)外目前沒有明確的孕早期甲狀腺功能的參考范圍可供使用。2017年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南推薦：如果沒有條件設(shè)立妊娠特異的參考值范圍，可考慮采用4.0mIU/L[2]，即在非妊娠女性促甲狀腺激素（TSH）參考值上限基礎(chǔ)上降低0.5mIU/L。中國《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（2018修訂版)》對妊娠早期TSH上限的切點值更新為非妊娠人群TSH參考值上限降低22%[3]，或采取4.0mIU/L。該研究調(diào)查了商洛地區(qū)健康孕婦孕早期甲狀腺功能的水平，初步獲得了本地區(qū)方法特異性的孕早期甲狀腺功能參考范圍，并對比該調(diào)查獲得的參考范圍和成人參考范圍，在檢出孕早期甲狀腺功能異常的差異，能夠為商洛地區(qū)孕早期甲狀腺疾病的篩查和治療提供數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)將研究結(jié)果展示如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2018年7月～2019年7月間在我院產(chǎn)科及婦科門診例行孕檢的386例單胎孕早期（孕周4～13周）孕婦作為研究組，選取同期進(jìn)行體檢的非妊娠健康女性146例作為對照組。研究組年齡18～44歲，平均年齡28.48±3.95歲，對照組年齡19～40歲，平均年齡29.00±5.07歲，兩組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn)：①無甲狀腺疾病史，也無家族甲狀腺疾病病史；②無服用影響甲狀腺功能的藥物史；③甲狀腺觸診及B超檢查無甲狀腺腫大；④僅限于單胎妊娠；⑤甲狀腺相關(guān)抗體[過氧化物酶抗體（TPOAb）]陰性。

1.2 試劑和儀器 使用羅氏診斷產(chǎn)品有限公司提供的原裝檢測試劑（包含校準(zhǔn)品），質(zhì)控品使用美國伯樂公司提供的中值質(zhì)控品。儀器使用羅氏診斷產(chǎn)品有限公司Cobas6000-e601電化學(xué)發(fā)光分析儀，儀器每年校準(zhǔn)一次，性能可靠。

1.3 方法 空腹采集研究對象靜脈血3ml,室溫放置30 min，3 000r/min離心10 min，分離血清備用。方法為電化學(xué)發(fā)光法，嚴(yán)格按照儀器SOP文件進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，甲狀腺功能各指標(biāo)的參考值范圍采用雙側(cè)限值的95%參考值，使用百分位數(shù)計算方法，其結(jié)果以中位數(shù)(M) 及雙側(cè)限值(P2.5和P97.5) 表示，組間比較采用 Mann-whitneyU檢驗，率的比較采用χ2檢驗，所有統(tǒng)計分析采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 實驗組與對照組的TSH，TT3，TT4，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TPOAb，TG指標(biāo)比較 見表1。TSH中位數(shù)、下限及上限均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（U=20 234，P=0.000)；TT4，TT3中位數(shù)、下限及上限均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（U=8 631.5,7 917.5，均P=0.000)；FT3，F(xiàn)T4與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（U=27 337.5,P=0.595,26 688，0.346)；TPOAb,TG與對照組相比,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（U=23 620.5,23 950，P=0.004，0.008)。

表1 孕早期甲狀腺功能各指標(biāo)參考范圍比較[M(P2.5～P97.5)]

2.2 兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷孕早期甲狀腺功能異常時的結(jié)果比較 見表2。對比成人參考范圍（TSH 為0.27～4.20uIU/ml，F(xiàn)T4 為12～22pmol/L），該研究建立的診斷標(biāo)準(zhǔn)對亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)及低甲狀腺素血癥的檢出率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.160,6.361,P=0.004，0.012)；對甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退的檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.12,1.76,0.21,P=0.291，0.185,0.647)。

表2 兩種參考范圍在診斷孕早期甲狀腺功能異常時的 結(jié)果比較[n=458,n(%)]

3 討 論

甲狀腺激素具有促進(jìn)組織分化、生長與發(fā)育成熟的重要作用，特別是對骨和腦的發(fā)育尤為重要。胚胎時期甲狀腺激素的缺乏，將嚴(yán)重影響胎兒腦的發(fā)育，在妊娠前20周，胎兒的甲狀腺尚未發(fā)育成熟，機(jī)體代謝所需的甲狀腺激素完全或主要來源于母體[4]，所以母體在妊娠早期出現(xiàn)甲狀腺功能的異常，將直接影響到胎兒的生長發(fā)育[5-6]。因此，檢出孕早期甲狀腺功能異常變得尤為重要。但診斷的標(biāo)準(zhǔn)依賴于指標(biāo)的參考范圍，國內(nèi)報道的不同地區(qū)，不同方法檢測時建立的孕婦甲狀腺功能的參考范圍也各有差異[7-9]，商洛地區(qū)處于秦巴山區(qū)，經(jīng)濟(jì)水平相對落后，所以建立本地區(qū)，方法特異性的參考范圍具有重要的臨床意義。

商洛地區(qū)妊娠婦女孕早期TSH水平降低，TT3,TT4水平增高，這與國內(nèi)報道的情況相一致[10]。這主要和妊娠期生理特點有關(guān)，妊娠早期，人絨毛膜促性腺激素（HCG）的升高，導(dǎo)致血清TSH水平下降；雌二醇（E2）的升高，刺激肝臟合成甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）增加，導(dǎo)致血清TT3,TT4水平升高。理論上講，F(xiàn)T3,FT4與非妊娠時期比較，應(yīng)該會有所升高，但本研究表明，血清變化不明顯，這與查金順等[11]發(fā)現(xiàn)FT3在孕早期與非妊娠期相當(dāng)一致，這可能與孕婦和胎兒對甲狀腺素的用量增加及TT3,TT4水平升高有關(guān)。TPOAb，TG水平的變化與非妊娠時期相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因國外報道甲狀腺自身抗體陽性的孕婦，其早產(chǎn)的風(fēng)險是呈陰性孕婦的2倍[12]，所以后期需要加大樣本量，繼續(xù)作進(jìn)一步的研究分析。

對比兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，使用正常成人的參考范圍去評價孕早期孕婦甲狀腺功能，會造成部分健康孕婦被誤診為亞甲亢病人，也會造成部分甲狀腺激素不足的病人漏診，因此應(yīng)該使用該研究建立的孕早期甲狀腺功能各指標(biāo)的參考范圍，方便臨床判斷。另外，從幾種甲狀腺功能異常的構(gòu)成比可以發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他幾種類型，在臨床診斷中需要重點關(guān)注。

本研究初步建立的孕早期參考范圍雖能對臨床提供診斷依據(jù)，但依然有很多不足之處。筆者認(rèn)為，孕婦甲狀腺功能參考范圍的建立，需要納入一批健康的備孕婦女，進(jìn)行動態(tài)隨訪研究，即在備孕期就測定其甲狀腺功能各指標(biāo)的基礎(chǔ)水平，進(jìn)入孕期后按照孕期分成組，定期測定各指標(biāo)水平，這樣建立的參考范圍才具有較強(qiáng)的現(xiàn)實指導(dǎo)意義。由于這樣獲取數(shù)據(jù)費(fèi)時費(fèi)力，目前國內(nèi)沒有報道從備孕時期開始研究的文獻(xiàn)，有文獻(xiàn)在動態(tài)研究孕期的甲狀腺激素水平變化[13]，是從妊娠6周后定期隨訪的，所以嚴(yán)格意義上講，國內(nèi)沒有使用這樣的方式建立孕期甲狀腺功能各指標(biāo)的參考范圍，因此，這有待于下一步的深入研究，為臨床提供更可靠的診斷依據(jù)。