曹 語(yǔ)，劉勤社，袁瑞華，成 雅，何 銳，王娜娜，董 靜，鄧國(guó)榮，王海芳△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西省中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，咸陽(yáng)市中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)真實(shí)世界臨床研究院，陜西 西安 712046；3.陜西省人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710068；4.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 712000）

心臟神經(jīng)官能癥（cardiac neurosis，CN）是一類以自主神經(jīng)功能障礙為特征，并與心血管功能紊亂緊密相關(guān)的臨床綜合征[1]，發(fā)作時(shí)常伴有多種心血管軀體化癥狀，多由強(qiáng)烈的情緒刺激或難以自主調(diào)節(jié)的持續(xù)緊張狀態(tài)等精神創(chuàng)傷引起。研究表明，CN具有反復(fù)發(fā)作性，可增加心血管不良事件的發(fā)生率，因此積極識(shí)別及防治心臟神經(jīng)官能癥具有重要的臨床意義[2]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治CN的方式，多以精神類、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類及抗心律失常類藥物等對(duì)癥支持為主，短期療效顯著，但常伴有明顯的副作用，且遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高，加之部分患者用藥依從性差，由此對(duì)其治療產(chǎn)生一定的局限性[3]。中醫(yī)藥治療CN的長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，注重整體觀念，辨證治療，加之組方靈活，具有不同程度的潛在防治優(yōu)勢(shì)，但臨床辨治中尚缺乏一致分型及用藥規(guī)律。近年來(lái)，已有不少采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究以口服中藥復(fù)方干預(yù)CN，且多篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)具體中藥制劑在臨床CN的診治效果方面進(jìn)行梳理，本次研究基于前期經(jīng)驗(yàn)，再次以Meta分析方法對(duì)單純中藥復(fù)方作用于此類疾病的臨床療效及其用藥規(guī)律作進(jìn)一步綜合性評(píng)價(jià)，為中藥廣泛用于治療CN提供更為有效的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）、PubMed、Cochrane library、Embase。中文檢索詞：“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥 ”“治療 ”“心臟神經(jīng)癥”“心臟神經(jīng)官能癥”“心血管神經(jīng)癥”“心血管神經(jīng)官能癥”；英文檢索詞：“cardiac neurosis”“cardiovascular neurosis”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal compound”“therapy”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究。

1.2.2 研究對(duì)象 經(jīng)目前或過(guò)去公認(rèn)的CN診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷，無(wú)合并冠心病、風(fēng)心病、心肌病等器質(zhì)性心臟病，無(wú)甲亢、嚴(yán)重肝腎功能不全及惡性腫瘤等其他器質(zhì)性功能不全疾??；對(duì)納入病例來(lái)源、病程、性別及年齡均無(wú)限制。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組予中藥復(fù)方治療，對(duì)照組予單純西藥治療；二者在治療過(guò)程中可予適當(dāng)心理疏導(dǎo)。

1.2.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：臨床總有效率。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：中醫(yī)證候評(píng)分、負(fù)性心理情緒評(píng)分及安全性評(píng)價(jià)等。

1.2.5 療效判斷方法 臨床總體療效判定方法：參照衛(wèi)生部制定的《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[4]，或國(guó)家中藥管理局頒發(fā)的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。標(biāo)準(zhǔn)分為4個(gè)層次，痊愈：原有癥狀和體征基本消失大于90%；顯效：原有癥狀和體征較前減輕大于70%；有效：原有癥狀和體征較前有好轉(zhuǎn)或減輕30%～70%；無(wú)效：未改善，或加重。

負(fù)性心理情緒評(píng)分判定方法：以Zung式焦慮自評(píng)量表（SAS）、抑郁自評(píng)量表（SDS），或漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、抑郁量表（HAMD）予治療前后進(jìn)行量表測(cè)評(píng)。

1.2.6 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表或無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)，不同時(shí)期發(fā)表的重復(fù)文獻(xiàn)，選擇納入數(shù)據(jù)更為全面的研究；③臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理或不嚴(yán)謹(jǐn)；③治療組干預(yù)措施采用除外口服中藥復(fù)方的輔助中醫(yī)治療方法（如針灸、推拿及貼敷等）。

1.3 數(shù)據(jù)提取 參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)提取數(shù)據(jù)，由2位研究者采取“背對(duì)背”方式完成。提取內(nèi)容包含：①基本資料：第一作者、發(fā)表時(shí)間、隨機(jī)方法、人群特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)等；②治療方法；③結(jié)局指標(biāo)：報(bào)告的指標(biāo)、經(jīng)干預(yù)后有無(wú)結(jié)局指標(biāo)缺失及不良反應(yīng)等。若遇分歧，請(qǐng)求第3方協(xié)助解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 選取Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具，評(píng)價(jià)各RCT研究方法學(xué)質(zhì)量，內(nèi)容包含：①隨機(jī)序列；②分配及方案隱藏；③盲法；④失訪偏倚；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚；若遇分歧，請(qǐng)求第3方協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3及Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。若結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，使用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）進(jìn)行分析；若為連續(xù)性變量，且RCT研究間，測(cè)量單位、方法一致，使用均數(shù)差（mean difference，MD），反之，結(jié)局指標(biāo)使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）進(jìn)行分析，均計(jì)算95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）。對(duì)納入的RCT研究均進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若具有同質(zhì)性或異質(zhì)性不高（P≥0.1，I2≤50%），選取固定效應(yīng)模型計(jì)算；若異質(zhì)性不可忽略（P＜0.1，I2＞50%），進(jìn)行亞組或敏感性分析異質(zhì)性來(lái)源，經(jīng)分析無(wú)臨床異質(zhì)性，選取隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，僅定性描述。Egger’s檢驗(yàn)檢測(cè)潛在發(fā)表偏倚，必要且納入研究數(shù)量充分時(shí)，通過(guò)剪補(bǔ)后漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 經(jīng)檢索，獲得可能相關(guān)的文獻(xiàn)1 279篇，其中英文4篇，中文1 275篇；再次篩選，最終納入20篇RCT文獻(xiàn)。篩選流程及結(jié)果詳見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本情況 最終納入20項(xiàng)RCT研究，合計(jì)1 778例患者，試驗(yàn)組896例，對(duì)照組882例，所有受試者均為門診或住院病人，各研究間基線情況基本一致。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 9項(xiàng)研究報(bào)道采用隨機(jī)數(shù)字列表法[6，9，14-16，18，20，22-23]，1 項(xiàng)研究采用抽簽法分組[24]，1項(xiàng)研究采用區(qū)組隨機(jī)分組[13]，其余研究未言明試驗(yàn)中所用的具體隨機(jī)法；20項(xiàng)研究均未提及使用分配隱藏、盲法；1項(xiàng)研究提及6例受試者因出現(xiàn)不良反應(yīng)而脫落[13]，余研究無(wú)脫落及失訪；所有研究均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果；研究的完整試驗(yàn)方案均未提供，因此無(wú)法明確是否存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率分析 納入的20項(xiàng)研究中，19項(xiàng)研究[7-25]（n=1 723）報(bào)道了臨床療效，各研究同質(zhì)性顯著（Chi2=12.85，P=0.80，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，臨床療效合并效應(yīng)量 [OR=3.89，95%CI（2.93，5.18），Z=9.35，P＜0.000 01]，結(jié)果顯示：經(jīng)中藥復(fù)方治療CN臨床療效優(yōu)于單純西藥治療。見(jiàn)圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚情況

圖3 臨床療效總有效率分析

2.4.2 中醫(yī)證候積分分析 納入的20項(xiàng)研究中，有6項(xiàng)研究[8，14-16，19，24]（n=652）評(píng)價(jià)了中醫(yī)證候積分改善情況，其中2項(xiàng)研究[8，24]分別評(píng)價(jià)了具體不同癥狀的證候積分，在此不作合并分析。其余研究中醫(yī)證候評(píng)分方法不一致，故采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）合并分析，研究具有異質(zhì)性（P=0.05，I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)[n=392，SMD=-1.04，95%CI（-1.39，-0.70），Z=5.89，P＜0.000 01]，結(jié)果顯示口服中藥復(fù)方在改善中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于西藥治療，且各組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單個(gè)研究逐一剔除同時(shí)合并剩余研究，進(jìn)行敏感分析以尋求異質(zhì)性來(lái)源，發(fā)現(xiàn)將其中一項(xiàng)研究[16]剔除后不存在異質(zhì)性。細(xì)讀各研究，發(fā)現(xiàn)4項(xiàng)研究中，僅此項(xiàng)研究[16]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與余3項(xiàng)不同，判斷其為異質(zhì)性來(lái)源，而異質(zhì)性的原因即是研究間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的不完全一致，故將其剔除后對(duì)剩余研究進(jìn)行再次分析。剩余3項(xiàng)研究[14-15，19]評(píng)價(jià)方法均一致，故采用均數(shù)差（MD）合并分析，同質(zhì)性顯示（P=0.89，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)[n=272，MD=-8.72，95%CI（-10.41，-7.03），Z=10.10，P＜0.000 01]，相比剔除前，統(tǒng)計(jì)結(jié)果無(wú)明顯改變，提示中藥復(fù)方在改善CN中醫(yī)證候積分方面具有優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)圖 4、圖 5。

圖4 中醫(yī)證候積分分析

圖5 剔除文獻(xiàn)后的中醫(yī)證候積分分析

2.4.3 SAS量表評(píng)分分析 納入的20項(xiàng)研究，5項(xiàng)研究[6，14，15，22，23]（n=403）對(duì)治療前后SAS評(píng)分進(jìn)行了評(píng)價(jià)，且各研究具有異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)（P=0.31，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì) [MD=-5.61，95%CI（-6.68，-4.54），Z=10.28，P＜0.000 01]，結(jié)果顯示，經(jīng)口服中藥復(fù)方治療后SAS評(píng)分低于西藥治療，各組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖6。

2.4.4 SDS量表評(píng)分分析 納入的20項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)研究[6，14，15，22，23]（n=403）對(duì)治療前后SDS評(píng)分進(jìn)行了評(píng)價(jià)，且各研究具有異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)（P=0.39，I2=3%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì) [MD=-5.87，95%CI（-7.00，-4.73），Z=10.16，P＜0.000 01]。

結(jié)果顯示，經(jīng)口服中藥復(fù)方治療，SDS評(píng)分較前減低，各組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義見(jiàn)圖7。

圖6 焦慮自評(píng)量表（SAS）評(píng)分分析

圖7 抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分分析

2.4.5 HAMA量表及HAMD量表評(píng)分分析 納入的20項(xiàng)研究中，僅1項(xiàng)研究[24]（n=90）報(bào)道了治療前后HAMA量表及HAMD量表評(píng)分的詳細(xì)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示中藥復(fù)方治療后HAMA及HAMD量表評(píng)分改善率高于西藥治療，未做Meta分析。

2.4.6 安全性分析 納入的20項(xiàng)研究中，有7項(xiàng)研究[6，12，13，17，22-24]（n=577）報(bào)道了用藥的安全性，余研究未詳細(xì)描述用藥有無(wú)不良反應(yīng)。其中3項(xiàng)研究[7，13，23]2組受試者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[25]提及對(duì)照組于治療過(guò)程中有感頭暈、乏力等不適者；另3項(xiàng)研究[13，17，23]對(duì)治療過(guò)程中不良反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)道，各研究異質(zhì)性較?。≒=0.66，I2=1%），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 [OR=0.19，95%CI（0.08，0.44），Z=3.85，P=0.000 1]，結(jié)果顯示與西藥治療相比，中藥復(fù)方治療具有較好的安全性，且不良反應(yīng)少，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖8。

圖8 不良反應(yīng)分析

2.5 發(fā)表偏倚 以臨床療效總有效率為效應(yīng)指標(biāo)，行Egger’s定量檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果提示P=0.874＞0.05，表明各研究間無(wú)明顯的發(fā)表偏倚；進(jìn)而行剪補(bǔ)法繼續(xù)分析，剪補(bǔ)前：固定效應(yīng)OR＝1.339，隨機(jī)效應(yīng)OR＝1.339；剪補(bǔ)后：固定效應(yīng)OR=1.274，隨機(jī)效應(yīng)OR=1.274；效應(yīng)值無(wú)明顯變化，提示研究結(jié)果穩(wěn)定，具有可信度。見(jiàn)圖9、圖10。

圖9 臨床療效總有效率Egger’s檢驗(yàn)分析

圖10 臨床總有效率剪補(bǔ)后漏斗圖

2.6 中藥復(fù)方用藥規(guī)律分析 納入的20項(xiàng)研究，涉及63味中藥，使用頻次達(dá)164次。總結(jié)使用頻率超過(guò)3次的單味藥，其中以茯苓、柴胡、白芍、龍骨、牡蠣使用頻次較高；根據(jù)《中藥學(xué)》（第9版），將涉及中藥進(jìn)行分類，共分為13類，其中以白芍為主的補(bǔ)益藥、以酸棗仁為主的安神藥使用頻次較高。見(jiàn)表2、表3。

表2 單味中藥使用頻次

表3 中藥分類使用頻次

3 討論

心血管系統(tǒng)疾病中，非器質(zhì)性疾病的患者之中約有1/3存在自主神經(jīng)功能障礙，其中多數(shù)為CN，雖具體病因不明確，但發(fā)病多與心理情緒及精神因素相關(guān)[26]。據(jù)其臨床癥狀，CN屬中醫(yī)“心悸”“怔忡”范疇，病位主在心，與肝、脾相關(guān)[27]，“七情過(guò)度”為其主要發(fā)病內(nèi)在因素，久病又耗心氣、傷心陰，易發(fā)為虛實(shí)夾雜之證。

綜合查閱線上文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示具體中藥制劑（參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒、柴胡加龍骨牡蠣湯）在CN臨床療效中具有潛在中醫(yī)防治及現(xiàn)代藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)[28-31]。其中多數(shù)研究?jī)H對(duì)臨床有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)作了優(yōu)勢(shì)對(duì)比評(píng)價(jià)，整體納入結(jié)局指標(biāo)不夠全面；另外，各項(xiàng)研究均缺乏明確而統(tǒng)一的療效參考標(biāo)準(zhǔn)，均可能影響結(jié)論的客觀真實(shí)性。基于前期系統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，本次研究納入的文獻(xiàn)包括了以中醫(yī)辨證為基礎(chǔ)的多種中藥復(fù)方治療方案，再次從單純中藥復(fù)方對(duì)比西醫(yī)角度，對(duì)多種相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的綜合治療效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，同時(shí)探究其中藥復(fù)方用藥規(guī)律。

本次研究結(jié)果顯示：與西藥相比，中藥復(fù)方對(duì)于CN的治療更具有優(yōu)勢(shì)，可提高臨床有效率，并有效改善負(fù)性心理情緒。同時(shí)，口服中藥復(fù)方較西藥安全性更好，規(guī)避西醫(yī)或中西聯(lián)合治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)及依賴性，進(jìn)一步提高患者的工作效率、生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。

分析納入各項(xiàng)研究用藥，單味中藥以茯苓、柴胡、白芍為較多納入復(fù)方使用；中藥分類則益氣補(bǔ)陰、養(yǎng)心安神類方藥使用頻次較高。藥理學(xué)研究顯示，中藥單體成分CN治療亦有優(yōu)勢(shì)：茯苓中藥功效與其組分具有利尿、保肝、保護(hù)胃腸功能及鎮(zhèn)靜作用相關(guān)[32]；柴胡具有抗憂郁、神經(jīng)功能保護(hù)、及鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)改善作用[33]；白芍主要有效成分白芍總苷可通過(guò)保護(hù)神經(jīng)元、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用[34]，且其二者又兼具保肝作用。何立人教授早先提出“治心不惟心”，強(qiáng)調(diào)“以肝為樞調(diào)治心系疾病”[35]；林鐘香教授認(rèn)為五臟六腑心肝易同病，治療時(shí)宜疏肝、養(yǎng)肝、柔肝[36]。另外，藥對(duì)配伍研究發(fā)現(xiàn)，柴胡-白芍相伍疏表散邪、和解柔肝、升陽(yáng)益木，同時(shí)，在現(xiàn)代藥理學(xué)方面，柴芍通過(guò)協(xié)同調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗抑郁作用，相比單藥更具有優(yōu)勢(shì)[37]。

本次研究尚存在以下不足：①納入研究均為中文文獻(xiàn)，結(jié)果對(duì)于其他種族應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估；②納入的研究未明確言及分配隱藏及盲法，不排除“假陰性”“假陽(yáng)性”結(jié)果；③本次研究對(duì)線上RCT研究進(jìn)行了廣泛檢索，但仍然無(wú)法保證是否全面納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。由此，研究的外部真實(shí)性和偏倚程度可能會(huì)受到影響。

綜上所述，中藥復(fù)方對(duì)于心臟神經(jīng)官能癥療效確切，安全可靠，且具有用藥規(guī)律性。臨床工作者應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)要求，注重把握臨床研究的可控制因素質(zhì)量，積極開(kāi)展大樣本、多中心、設(shè)計(jì)科學(xué)合理的高質(zhì)量臨床研究，期待不斷完善臨床RCT研究設(shè)計(jì)方案，有更多的大樣本、高質(zhì)量研究加以提高分析結(jié)論的論證強(qiáng)度。