王 淋，楊慧萍，朱夢(mèng)佳，蔡萌強(qiáng)，趙文霞

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一種常見的炎癥性疾病，通常以胃腺體結(jié)構(gòu)化生萎縮或胃腺結(jié)構(gòu)喪失為特征[1]。臨床以上腹部疼痛，腹脹，噯氣，厭食等非特異性癥狀為表現(xiàn)[2]，是腸型胃癌的癌前階段之一，發(fā)病率高[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)通常使用抑酸藥物、粘膜保護(hù)劑、根除幽門螺桿菌、消化劑和胃腸促動(dòng)藥緩解臨床癥狀和改善生活質(zhì)量[4-6]。然而研究表明，長(zhǎng)期使用西藥的患者可能更容易出現(xiàn)彌漫性或線性/微小結(jié)節(jié)性嗜鉻細(xì)胞樣細(xì)胞增生[7]，不良反應(yīng)明顯。

近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療CAG方面優(yōu)勢(shì)明顯[8]，CAG 屬中醫(yī)學(xué)“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇[9]。其中，脾虛、氣滯是疾病的基本病機(jī)[10]。肝胃不和證又名肝胃不調(diào)證、肝氣犯胃證[11]，近來(lái)在CAG治療中已成為重要證型之一[12-14]。臨床常用疏肝和胃法治療肝胃不和證，其中柴胡疏肝散使用頻率最高，為68.87%[15]。柴胡疏肝散又名柴胡疏肝湯，見于《景岳全書》卷五十六，主要由柴胡、陳皮各二錢，芍藥、枳殼、香附、川芎各一錢五分，炙甘草五分組成[16]?，F(xiàn)在多應(yīng)用于脾胃疾病。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)大量的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，搜集柴胡疏肝散治療CAG肝胃不和證的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步明確柴胡疏肝散治療CAG肝胃不和證的有效性，以期為治療CAG提供參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 西醫(yī)診斷符合CAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，中醫(yī)診斷符合CAG肝胃不和證[17]，不受年齡、性別、病程限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用柴胡疏肝散加減，對(duì)照組為常規(guī)西藥治療。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物試驗(yàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)、綜述、個(gè)案等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②無(wú)對(duì)照組或采用自身對(duì)照的研究；③治療組聯(lián)合其他西藥或中藥方劑的臨床研究；④無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)包含治療后病理檢查腸上皮化生、胃黏膜萎縮、異型增生度積分，血清胃泌素G17積分水平，癥狀療效總有效率。

1.3 檢索策略 檢索 Pubmed，Web of Science，Cochrane Library，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP），檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年10月1日，并追蹤檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方法，中醫(yī)檢索：（柴胡疏肝散或柴胡疏肝湯）并慢性萎縮性胃炎并（肝胃不和或肝胃不調(diào)或肝氣犯胃），西醫(yī)檢索：（Chaihu Shugan San OR Chaihu Shugan Decoction OR Chaihu Shugan Tang）AND Chronic atrophic gastritis AND（Disharmony between liver and stomach OR Hepatic qi attacking stomach）。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、基本資料提取、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)以及交叉核對(duì)，如遇分歧，由第3方研究員參與討論并協(xié)助解決。納入研究運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0推薦的Risk of Bias工具[18]進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體采用“低風(fēng)險(xiǎn)（Low Risk）”“高風(fēng)險(xiǎn)（High Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”進(jìn)行評(píng)判。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用ReviewManager5.3對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）、計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），均以95%可信區(qū)間（CI）表示各效應(yīng)量。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若研究間有同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），使用固定效應(yīng)模型，若有明顯異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。若存在異質(zhì)性則需進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)逐篇排除文獻(xiàn)的方式，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。采用“漏斗圖”分析檢驗(yàn)納入研究是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢共獲得122篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)47篇，通過(guò)閱讀題目和摘要排除59篇，通過(guò)閱讀全文排除5篇，最終納入11篇文獻(xiàn)[19-29]，共1 068例患者。文獻(xiàn)檢索流程，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)一般特征 納入研究基本特征，見表1。方藥組成，見表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

表1 納入研究基本特征

表2 方藥組成

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 11項(xiàng)研究[19-29]均提及隨機(jī)分配，其中2項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[19，22]，1項(xiàng)研究采用電腦隨機(jī)分配[23]；所有研究均未提及是否實(shí)施盲法及是否分配隱藏；所有研究均不清楚是否有選擇性報(bào)告結(jié)果；均不清楚是否有其他偏倚；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見圖2。

圖2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 所納入11項(xiàng)研究[19-29]均報(bào)道了柴胡疏肝散加減治療肝胃不和型CAG臨床療效，共計(jì)1 068例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，11項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.04，I2=48%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，在有效率方面，柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證優(yōu)于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95%CI（1.19，1.33），P<0.000 01]。見圖 3。

圖3 柴胡疏肝散與常規(guī)西藥組治療的總有效率比較

2.4.2 主要癥狀療效 2項(xiàng)研究[27，29]報(bào)道了柴胡疏肝散對(duì)比西藥治療肝胃不和型CAG的主要癥狀療效情況，共174例患者，合并異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，2項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.46，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證的主要癥狀療效優(yōu)于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=1.57，95%CI（1.30，1.89），P<0.000 01]。見圖 4。

圖4 柴胡疏肝散與常規(guī)西藥組治療的主要癥狀療效比較

2.4.3 病理檢查積分

（1）胃粘膜萎縮：納入 2 項(xiàng)研究[22，29]，共 174例患者，合并異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，柴胡疏肝散加減能改善肝胃不和型CAG患者的胃粘膜萎縮情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD= -1.53，95%CI（-1.93，-1.12），P<0.000 01]。見圖 5。

圖5 柴胡疏肝散與常規(guī)西藥組治療的胃粘膜萎縮病理積分比較

（2）腸上皮化生：納入 2 項(xiàng)研究[22，29]，共 174 例患者，合并異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，納入研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.30，I2=6%）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，柴胡疏肝散加減能改善肝胃不和型CAG患者的腸上皮化生情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-0.79，95%CI（-0.95，-0.63），P<0.000 01]。見圖6。

（3）異型增生度：納入 2 項(xiàng)研究[22，29]，共 174 例患者，合并異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，納入研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，柴胡疏肝散加減能改善肝胃不和型CAG患者的異型增生度情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-0.69，95%CI（-0.84，-0.55），P<0.000 01]。見圖7。

圖6 柴胡疏肝散與常規(guī)西藥組治療的腸上皮化生病理積分比較

圖7 柴胡疏肝散與常規(guī)西藥組治療的異型增生度病理積分比較

（4）血清胃泌素 G17：納入 2 項(xiàng)研究[19，25]，共 300 例患者，合并異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，納入研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.86，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，柴胡疏肝散加減能改善肝胃不和型CAG患者的血清胃泌素G17水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.61，95%CI（2.89，4.33），P<0.000 01]。見圖8。

圖8 柴胡疏肝散與常規(guī)西藥組治療的血清胃泌素G17比較

2.5 敏感性分析 基于柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證總有效率Meta分析結(jié)果，逐一排除某個(gè)研究重新分析，異質(zhì)性及研究結(jié)果并未發(fā)生明顯改變，說(shuō)明研究結(jié)果對(duì)不同效應(yīng)量的改變均穩(wěn)健。

2.6 安全性分析 納入11篇文獻(xiàn)[19-29]對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生情況均未作提及。

2.7 發(fā)表偏倚 以納入研究的臨床總有效率RR作為橫坐標(biāo)，以SE（log[RR]）值作為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。從圖中看出，散點(diǎn)分布不對(duì)稱，表明納入研究可能存在一定發(fā)表偏倚。見圖9。

圖9 柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證的Meta分析漏斗圖

3 討論

CAG屬中醫(yī)“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，通常由外邪、飲食、情志所致。本病病位在胃，與肝脾密切相關(guān)，肝氣郁滯，疏泄失常，胃失和降則出現(xiàn)一系列臨床癥狀。柴胡疏肝散出自《景岳全書》的名方，由柴胡、芍藥、陳皮、香附、枳殼、川芎、甘草7味藥組成。方中柴胡、芍藥以柔肝解郁，陳皮、香附、枳殼以理氣滯而疏肝，川芎以行氣活血，甘草以和中緩急，調(diào)和藥性。諸藥共奏疏肝解郁，行氣止痛之效。現(xiàn)在研究表明，柴胡、白芍和炙甘草均具有抗炎、鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)免疫作用[30-32]，川芎具有改善血液循環(huán)及鎮(zhèn)痛作用[33]，枳殼有調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫力、抗腫瘤等作用[34]，陳皮能明顯的促進(jìn)胃排空[35]，而香附能延緩胃排空，減少潰瘍的發(fā)生[36]。臨床應(yīng)用本方治療肝郁氣滯、郁久傷脾所致急慢性胃炎、慢性肝炎，常可獲其意想不到的效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

目前，國(guó)內(nèi)很多研究表明中醫(yī)藥在治療CAG方面有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但臨床研究設(shè)計(jì)不合理，診療評(píng)價(jià)不規(guī)范等原因，得出的結(jié)論零散、單一，尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。因此，本文采用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本篇共納入11項(xiàng)RCTs，共1 068例患者，單個(gè)樣本量最大200例，最小58例，Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥組相比，柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證在臨床總有效率、主要癥狀療效、病理檢查積分及血清胃泌素G17水平等方面均具有良好療效。但對(duì)安全性重視不夠，所有研究均未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

本研究存在一定局限性。第一，所納入研究樣本量較小，可能存在測(cè)量偏倚及實(shí)施偏倚；第二，納入的研究的質(zhì)量總體偏低，所納入的11項(xiàng)研究中，提及隨機(jī)數(shù)字表法的有2項(xiàng)，提及電腦隨機(jī)分配的僅1項(xiàng)，均未說(shuō)明是否采用分配隱藏、是否實(shí)施盲法，可能造成選擇性偏倚；第三，由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且均為中文文獻(xiàn)，致漏斗圖中散點(diǎn)分布不均，存在發(fā)表偏移，可能降低系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)強(qiáng)度；第四，缺乏灰色文獻(xiàn)檢索，可能存在選擇性偏倚。

目前，國(guó)內(nèi)開展中醫(yī)藥治療CAG臨床研究較多，但研究方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，樣本量較小，在今后的研究中應(yīng)提高研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，加大樣本數(shù)據(jù)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施及隨訪等階段嚴(yán)格要求，采取隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的方法，對(duì)CAG病理學(xué)學(xué)積分、癥狀積分、胃鏡下粘膜情況等要廣泛報(bào)道，并且要長(zhǎng)期隨訪。從而為今后臨床研究提供強(qiáng)有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 結(jié)論

綜上所述，柴胡疏肝散加減治療CAG肝胃不和證臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥組，但由于研究自身局限性可能存在結(jié)局的局限性，今后需要開展高質(zhì)量、大樣本、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)試驗(yàn)結(jié)果。