楊慧珍，牟偉偉，劉永軍，張 娜

（山東大學(xué)藥學(xué)院，天然產(chǎn)物化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南250012）

黑磷（black phosphorus，BP）是一種非金屬層狀半導(dǎo)體，其于1914 年被Bridgman 首次發(fā)現(xiàn)［1］。BP 可以根據(jù)層數(shù)或形態(tài)進(jìn)行分類：根據(jù)層數(shù)可分為單層BP、雙層BP和多層BP；根據(jù)形態(tài)可分為BP量子點(diǎn)（BP quantum dots，BPQDs）、BP 納米片（BP nanosheet，BPNSs）、BP 納米顆粒等。BP 具有正交結(jié)構(gòu)且是反應(yīng)活性最低的磷同素異形體，其晶格是一個(gè)相互鏈接的六元環(huán)，如圖1-A 所示。二維BP 在相互垂直的兩個(gè)方向上分別呈鋸齒狀（zigzag direction）和扶手椅狀（armchair direction）排布，導(dǎo)致其具有明顯的結(jié)構(gòu)各向異性［2］，如圖1-B 所示。這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使BP 形成諸多特殊性質(zhì)，包括巨大的比表面積、良好的機(jī)械柔韌性、隨層數(shù)可調(diào)的直接帶隙、超高的光熱轉(zhuǎn)換效率等。此外，BP還具備良好的生物相容性與生物可降解性?；谝陨蟽?yōu)勢(shì)，BP 納米材料在光聲成像（photoacoustic imaging，PA）、光熱治療（photothermal therapy，PTT）、光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）、藥物裝載等生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。然而，BP 的易氧化降解特性可導(dǎo)致BP 光學(xué)性能迅速退化，限制了其應(yīng)用。利用脂質(zhì)或聚合物材料對(duì)其進(jìn)行包被，構(gòu)建基于BP 的藥物遞送系統(tǒng)，提高BP 的穩(wěn)定性，同時(shí)實(shí)現(xiàn)其腫瘤部位定位遞送，提高腫瘤的診療效果成為目前研究的熱點(diǎn)。

圖1 黑磷結(jié)構(gòu)(A)黑磷晶格結(jié)構(gòu)圖(B)黑磷晶體結(jié)構(gòu)圖

1 黑磷在腫瘤診療中的作用

1.1 光聲成像

PA 是一種在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中迅速成熟的成像技術(shù)，它利用光聲效應(yīng)（光進(jìn)來(lái)，聲音輸出）將光學(xué)成像和聲學(xué)成像的對(duì)比度、特異性、高分辨率結(jié)合起來(lái)［3］。PA 為非侵入性生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，依靠生物組織對(duì)光的特異性吸收進(jìn)行成像，能在5～6 cm深的組織獲得高空間分辨率圖像，可應(yīng)用于腫瘤的鑒別［4］。而在腫瘤的早期階段，許多疾病特征分子在可見(jiàn)光區(qū)（400～750 nm）和傳統(tǒng)的近紅外區(qū)（750～900 nm）下光吸收能力較弱，受到激光激發(fā)時(shí)無(wú)法產(chǎn)生足夠的光聲信號(hào)以達(dá)到理想的成像對(duì)比度［5］。因此，利用具有特異性光學(xué)吸收特性的納米探針作為光聲外源造影劑可以提高成像對(duì)比度，改善圖像分辨率，對(duì)于PA 的臨床應(yīng)用具有重要的意義。

BP由于其獨(dú)特的電子和光學(xué)特性在光檢測(cè)能力上表現(xiàn)出巨大潛力，成為光聲外源材料造影劑的新材料。單層BP 具有從0.3～2.0 eV 的可調(diào)諧帶隙，多層BP 可以允許在寬光譜區(qū)域上的光檢測(cè)［6］。如Sun等［7］利用鈦配體TiL4穩(wěn)定BPQDs得到TiL4@BPQDs，TiL4@BPQDs 在680 nm 處展現(xiàn)出最強(qiáng)PA 信 號(hào)。濃 度 為22.0×10-6mol/L 時(shí)，TiL 4@BPQDs 的PA 信號(hào)較金納米棒高了近7.29 倍。在MCF7 荷瘤BALB/c 裸鼠中，即便是微小腫瘤病變（僅有63 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞），TiL4@BPQDs 也具備優(yōu)良的PA 成像能力，表明TiL4@BPQDs 具有良好的PA性能和臨床應(yīng)用前景。

1.2 光熱/光動(dòng)力治療

PTT和PDT都屬于光療，具有低侵入性和高治療效率的優(yōu)點(diǎn)。PTT 利用富集在腫瘤部位的光熱試劑，在入射光激發(fā)下，利用光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)產(chǎn)生熱量，使腫瘤局部溫度升高殺傷腫瘤細(xì)胞［8］。PDT 利用光動(dòng)力效應(yīng)，在特定波長(zhǎng)照射下，活化聚集在腫瘤組織的光敏藥物，將能量傳遞給周圍的氧，生成單態(tài)氧殺傷腫瘤細(xì)胞［9］。BP 具有較大的消光系數(shù)以及將近紅外光轉(zhuǎn)化為熱的能力，BPQDs和BPNSs可應(yīng)用于腫瘤PTT 和PDT［10-11］。例如，BPQDs 光熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)到28.4%，在808 nm 處消光系數(shù)為14.8 L·g-1·cm-1。BPQDs的光熱性能即使經(jīng)過(guò)5次間斷的激光循環(huán)也無(wú)明顯下降趨勢(shì)，具有良好的光穩(wěn)定性［12］。BPNSs 是產(chǎn)生單線態(tài)氧的有效光敏劑，用玫瑰紅作為標(biāo)準(zhǔn)光敏劑，BPNSs 產(chǎn)生單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率是0.91，可用于腫瘤PDT［13］。值得注意的是，BP 的尺寸和生物穩(wěn)定性是影響其PDT和PTT 能力的重要因素：聚合物等材料的包被在增強(qiáng)BPNSs 生物穩(wěn)定性的同時(shí)，可增強(qiáng)BP 固有的PTT 和PDT 效應(yīng)；一般來(lái)說(shuō)，尺寸較大BPNSs 具有更好PDT和PTT能力［14］。

1.3 藥物裝載

BP 的高比表面積和褶皺的晶格結(jié)構(gòu)，可以用于藥物的裝載。同時(shí)BP 在水中帶負(fù)電，荷正電的小分子藥物可以通過(guò)靜電作用封裝在BP 褶皺層中［15］。例如，Chen 等［16］利用BPNSs 作為藥物傳遞系統(tǒng)，以荷正電的阿霉素（doxorubicin，DOX）作為模型藥物，通過(guò)靜電作用修飾在帶負(fù)電荷BPNSs表面制備BPNSs@DOX。結(jié)果顯示由于BPNSs 較高比表體積和多褶皺結(jié)構(gòu)，DOX 負(fù)載量可達(dá)950%。在近紅外光808 nm 照射下，BPNSs@DOX引起腫瘤組織溫度升高而導(dǎo)致腫瘤消融，同時(shí)，BPNSs@DOX 表現(xiàn)出光響應(yīng)性藥物釋放特性，近紅外光照射時(shí)DOX 釋放加速，增強(qiáng)治療效果。Jin等［17］設(shè)計(jì)了一種基于BPNSs 的藥物釋放系統(tǒng)，研究了負(fù)載氟西?。╢luoxetine，F(xiàn)lu）BPNSs 的抗抑郁作用。Flu 通過(guò)靜電作用吸附在BPNSs 表面制備BP-Flu。結(jié)果顯示BP-Flu 具有較高Flu 承載能力，藥物負(fù)載量可以達(dá)到700%。在近紅外光808 nm照射下，BP-Flu 溫度以劑量依賴性方式升高，30 min 后90%以上Flu 可以釋放出來(lái)，表現(xiàn)出良好的光響應(yīng)特性。

1.4 生物活性磷基藥物療法

最近研究發(fā)現(xiàn)，BP 易被腫瘤細(xì)胞通過(guò)胞吞作用攝取，主要通過(guò)“巨胞飲→晚期內(nèi)吞體→溶酶體”和“小窩蛋白介導(dǎo)的攝取通路”進(jìn)入細(xì)胞，并被快速降解，在胞內(nèi)產(chǎn)生大量磷酸根陰離子［18-19］（如圖2）。磷酸陰離子的升高影響細(xì)胞ATP 水解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，引起G2/M 期阻滯，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。被抑制的腫瘤細(xì)胞通過(guò)靶向性凋亡和自噬途徑進(jìn)入程序化細(xì)胞死亡。研究團(tuán)隊(duì)將這一源自BP 天然生物活性的腫瘤細(xì)胞選擇性殺傷作用稱為“生物活性磷基藥物療法（bioactive phosphorus-based therapy）”。該研究是BP 的新應(yīng)用之一，目前尚在研究中。

圖2 生物活性磷基藥物療法作用機(jī)制圖

2 黑磷遞送系統(tǒng)構(gòu)建策略

目前已有多種基于BP 的遞送系統(tǒng)被報(bào)道［20-21］，根據(jù)體系的不同，可分為納米系統(tǒng)和原位凝膠系統(tǒng)。納米系統(tǒng)使用聚合物或脂質(zhì)膜對(duì)BP進(jìn)行包被，克服BP 易氧化和易化學(xué)降解的缺點(diǎn)，提高其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，增加BP 在腫瘤組織中蓄積，提高BP 進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的能力，獲得理想的腫瘤治療效果。原位凝膠系統(tǒng)使用原位凝膠對(duì)BP 進(jìn)行包裹，增強(qiáng)BP 穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物在用藥部位滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)BP 在腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞內(nèi)的可控釋放，提高腫瘤治療效果。

2.1 黑磷納米系統(tǒng)

2.1.1 聚合物包被黑磷 聚合物被認(rèn)為是一種很有優(yōu)勢(shì)的包裹材料，一般具有相對(duì)較差的光吸收和熱導(dǎo)率，不影響B(tài)P 光學(xué)性質(zhì)，可以隔離水、氧與BP的接觸，提高BP的穩(wěn)定性。通常選擇良好生物相容性及生物可降解性的材料，如聚多巴胺（polydopamine，PDA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（lactic-co-glycolic acid，PLGA）等。

Shao等［22］采用乳化溶劑揮發(fā)法，利用PLGA 包裹BPQDs，制備了核殼結(jié)構(gòu)載BPQDs 的納米球（BPQDs/PLGA）。疏水性的PLGA 不僅可以將BPQDs 與氧氣和水隔離，提高BPQDs 的穩(wěn)定性，還可以控制BPQDs 的降解速率。PLGA 包裹后，BPQDs 可以保持8 d 以上的光熱穩(wěn)定性，同時(shí)降低BPQDs 的降解速率。Li 等［23］采用自聚合法制備PDA 包覆的BPQDs（BP@PDA）。其中富含苯酚基團(tuán)的PDA 能夠清除活性氧（reactive oxygen species，ROS），可有效防止BPQDs 氧化，從而提高穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)證明10 d 后，BP@PDA 中BPQDs 降解率為10%，而純BPQDs 降解率為90%。此外，修飾PDA 后可使BPQDs 的光熱轉(zhuǎn)換效率從22.6%提高到64.2%。與PBS 對(duì)照組相比，在荷A375 瘤裸鼠給予BP@PDA，在近紅外光808 nm 照射下有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)，抑制率接近100%（P＜0.001）。

2.1.2 脂質(zhì)體包被黑磷 脂質(zhì)體（liposome）具有良好的安全性與穩(wěn)定性，可與細(xì)胞膜融合促進(jìn)細(xì)胞攝取，是臨床廣泛使用的納米藥物載體之一。構(gòu)建liposome-BP 體系，具備脂質(zhì)體和BP 雙重優(yōu)勢(shì)，有助于提高BP 的穩(wěn)定性。通?？蛇x擇具有光響應(yīng)和熱響應(yīng)的新型脂質(zhì)體，如光敏脂質(zhì)體和熱敏脂質(zhì)體等。在提高BP 穩(wěn)定性基礎(chǔ)上，同時(shí)提高BP靶向性和光熱能力［24-25］。

研究人員報(bào)道了一種liposome-BPQDs［26］，在5周內(nèi)，liposome-BPQDs 的光熱效應(yīng)減弱速度（約25%）小于BPQDs（約40%），且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，BPQDs 顏色發(fā)生明顯變化，表明BPQDs 發(fā)生降解；而liposome-BPQDs 顏色幾乎沒(méi)有變化，說(shuō)明Liposome-BPQDs 穩(wěn)定性優(yōu)于BPQDs。Zhang 等［25］利用熱敏脂質(zhì)體包裹BPQDs 和萬(wàn)古霉素（vancomycin，vanco）制備BPQDs-vanco@liposome，脂質(zhì)體包裹能有效防止BPQDs 的降解并保持其光熱性能。在近紅外照射下，BPQDs 光熱效應(yīng)引起的局部升溫，導(dǎo)致BPQDs-vanco@liposome 結(jié)構(gòu)破壞釋放萬(wàn)古霉素殺滅細(xì)菌。

2.2 原位凝膠包被黑磷

原位凝膠具有最小侵入性和潛在控釋能力。原位凝膠包被BP，有助于提高BP 穩(wěn)定性，同時(shí)具有一定的緩釋能力。如選擇溫度敏感型凝膠包被BP，設(shè)計(jì)光控可逆相變的溫敏型凝膠，可實(shí)現(xiàn)通過(guò)波長(zhǎng)、功率密度、曝光時(shí)間等光參數(shù)對(duì)BP 釋放速率的遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)。此外，利用BP 的光熱轉(zhuǎn)化能力，升高水凝膠溫度，可加速溫敏類水凝膠在治療部位的分布。

Qiu 等［27］用 低 熔 點(diǎn) 瓊 脂 糖 和 聚 乙 二 醇 化BPNSs 制備了可生物降解的智能水凝膠BP@Hydrogel。BP@Hydrogel 瘤內(nèi)注射后為凝膠態(tài)，在近紅外光照射下，BP 將光能轉(zhuǎn)化為熱能，BP@Hydrogel 逐漸軟化、熔融和降解，BP 釋放。通過(guò)調(diào)節(jié)處方因素如瓊脂糖、BP濃度等和光照參數(shù)如光強(qiáng)、暴露時(shí)間等可以控制BP 釋放速率。荷瘤裸鼠瘤內(nèi)注射BP@Hydrogel后，在光照下實(shí)現(xiàn)可控的腫瘤光熱治療，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。Shao 等［28］將BPNSs與熱敏水凝膠［聚（d，l-丙交酯）-聚乙二醇-聚（d，l-丙交酯）（PDLLA-PEG-PDLLA：PLEL）］結(jié)合，制備BP@PLEL 水凝膠。BP@PLEL 具有良好的光熱性能。在裸鼠荷HeLa 細(xì)胞腫瘤模型中，手術(shù)切除主體腫瘤后在切除處噴射BP@PLEL，在808 nm 紅外照射下，BP@PLEL快速形成膠化膜，同時(shí)光熱作用清除術(shù)后殘留的腫瘤組織。荷瘤小鼠經(jīng)手術(shù)和PTT 治療后16 d 內(nèi)完全治愈，可存活兩個(gè)月以上，無(wú)復(fù)發(fā)。相反，僅接受腫瘤切除手術(shù)的荷瘤小鼠表現(xiàn)出高復(fù)發(fā)率（80%）。

3 基于黑磷的藥物遞送系統(tǒng)

藥物耐藥性、腫瘤多樣性以及患者個(gè)體差異等限制了單一療法的臨床治療效果，因而腫瘤治療常用聯(lián)合治療方案。BP具有良好PTT/PDT 治療效果，可聯(lián)合其他治療手段用于腫瘤的協(xié)同治療，也可利用其PA能力，實(shí)現(xiàn)腫瘤的診療一體化。

3.1 化學(xué)光療聯(lián)合治療

化療是目前治療腫瘤最主要的手段之一，將抗腫瘤藥物與BP 聯(lián)合，可實(shí)現(xiàn)光療和化療的聯(lián)合治療，提高腫瘤治療效果。例如，Tao 等［19］首次通過(guò)靜電作用將DOX 負(fù)載到聚乙二醇化BPNSs 上，制備了BP-PEG/DOX NSs。在808 nm 紅外照射下產(chǎn)生局部高熱，用于腫瘤光熱治療，同時(shí)驅(qū)動(dòng)DOX釋放。BP-PEG/DOX NSs 表現(xiàn)出pH 和近紅外光響應(yīng)型藥物釋放特性。靶向因子葉酸（folic acid，F(xiàn)A）進(jìn)一步修飾BP-PEG/DOX NSs，研發(fā)了BPPEG-FA/DOX NSs 遞送系統(tǒng)。與BP-PEG-FA/DOX NSs 治療組（約55%）相比，BP-PEG-FA/DOX NSs+NIR 治療組的腫瘤抑制明顯，抑制率約為91%。Zhang 等［29］通過(guò)靜電作用，在BPNSs 表面包覆了鹽酸米托蒽醌（mitoxantrone hydrochloride，MTX）和透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA），研制了共給藥系統(tǒng)（BP@MTX-HA NSs）。BP@MTX-HA NSs 不僅具有良好的物理穩(wěn)定性和光熱轉(zhuǎn)換效率，而且具有獨(dú)特的pH/NIR 激光觸發(fā)釋藥能力。在荷4T1瘤小鼠中，與生理鹽水組比較，BP+NIR 治療組和MTX治療組有一定的治療作用，腫瘤負(fù)荷值分別為2.15%和2.22%；而B(niǎo)P@MTX-HA NSs+NIR 組腫瘤抑制效果最優(yōu)，腫瘤負(fù)荷值為1.13%（P＜0.05）。Wang 等［30］將BPQDs 以 及 化 療 藥 多 烯 紫 杉 醇（docetaxel，DTX）共載入PLGA 粒中，制備了BP/DTX@PLGA。在近紅外光照射下，BP/DTX@PLGA 96 h 累積釋放率約為64%，顯著高于無(wú)照射組約38%（P＜0.05），同時(shí)表現(xiàn)出良好的熱化療協(xié)同治療效果。

3.2 免疫光療聯(lián)合治療

近年來(lái)，免疫治療作為一種新型抗腫瘤手段備受關(guān)注，其通過(guò)激活自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，具有特異性和作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)［31］。將PTT/PDT 與免疫治療聯(lián)合，PTT/PDT 直接殺傷腫瘤組織，凋亡的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤抗原的釋放，促進(jìn)抗原遞呈從而加強(qiáng)免疫治療，具備協(xié)同抗腫瘤作用［32］。例如Li等［33］通過(guò)PEG和ROS敏感的聚丙硫醚［poly（propylene sulfide），PPS］接枝BPQDs 自組裝制備了載免疫佐劑CPG 寡核苷酸（CpG oligodeoxynucleotides，CPG ODNs）的近紅外/ROS 敏感的BPQDs 囊泡（BPNVs-CPG）。在近紅外光照射下，BPNVs-CPG 中BPQDs 產(chǎn)生ROS 有效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，引發(fā)原位免疫源性細(xì)胞死亡；BPNVs-CPG 表面的ROS 敏感型聚合物PPS 被降解從而引發(fā)BPNVs-CPG 解組裝，釋放CpG。CpG 被抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cells，APCs）吞噬，提升APCs 的成熟程度與抗原呈遞能力，繼而引發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的免疫光療聯(lián)合治療。與對(duì)照組比較，CPG 治療組表現(xiàn)為輕度抑制，BPNVs 治療組表現(xiàn)為中度抑制，BPNVs-CPG+NIR 治療組腫瘤抑制明顯。Ye 等［34］利用腫瘤細(xì)胞膜作為抗原（cancer cell membrane nanovesicle，CCNVs）包裹BPQDs 制備納米腫瘤疫苗（BPQDCCNVs）。然后將BPQD-CCNVs、集落刺激因子（granulocyte-macrophage clony-stimulating factor，GM-CSF）和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）共裝載于溫敏水凝膠制備光熱腫瘤疫苗復(fù)合物（Gel-BPQD-CCNVs）。在近紅外光照射下，BPQDs 產(chǎn)生光熱效應(yīng)誘導(dǎo)溫敏水凝膠觸發(fā)釋放腫瘤抗原、GMCSF 和LPS，招募抗原遞呈細(xì)胞捕獲腫瘤抗原并實(shí)現(xiàn)抗原有效遞呈。該載體聯(lián)合aPD-1 阻斷免疫檢查點(diǎn)通路，在小鼠乳腺癌和黑色素瘤模型中有效抑制了術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。Liang等［35］用紅細(xì)胞膜（erythrocyte membranes nanovesicle，RMNV）包覆BPQDs 制備紅細(xì)胞膜納米囊泡（BPQD-RMNV），并與aPD-1 聯(lián)用用于乳腺癌治療。近紅外照射導(dǎo)致4T1乳腺腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)抗原釋放與遞呈。同時(shí)，aPD-1 解除腫瘤免疫抑制作用，增強(qiáng)免疫治療效果。與對(duì)照組相比，BPQD-RMNVs+Laser+aPD-1治療組在體內(nèi)顯著抑制了基底樣乳腺癌的生長(zhǎng)。

3.3 多種光療模式聯(lián)合治療

單獨(dú)使用PTT 或PDT 的治療效果不夠令人滿意，如PTT 治療導(dǎo)致腫瘤內(nèi)熱量分布不均，PDT 治療受缺氧腫瘤微環(huán)境的限制等［36-37］。PTT 與PDT協(xié)同治療是一種很有前途的方法。BP 有良好PTT和PDT 能力，可用于PTT 和PDT 聯(lián)合治療，提高腫瘤治療效果。Yang 等［38］通過(guò)靜電作用，在聚乙二醇化BPNSs 表面固定了二氫卟吩e6（chlorin e6，Ce6），制備BP@PEG-Ce6 用于靶向PTT/PDT 聯(lián)合治療腫瘤。Ce6 是一種具有近紅外光吸收特性的光敏劑，用于增強(qiáng)BPNSs 的PDT 和PTT 能力。BP@PEG/Ce6不僅具有良好生物相容性、物理穩(wěn)定性和腫瘤靶向性，而且具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率（43.6%）。在660 nm 激光照射下，BP@PEG/Ce6可有效的產(chǎn)生光熱和ROS，光熱一方面可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，另一方面可以加快光敏劑Ce6 的釋放，產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死。與BP@PEG/Ce6 治療組（約27%）相比，荷4T1 瘤小鼠給予BP@PEG/Ce6后，在近紅外光照射下具有明顯增強(qiáng)抗腫瘤作用，抑制率約為99%（P＜0.05），實(shí)現(xiàn)了光熱和光動(dòng)力結(jié)合的腫瘤治療。Yang 等［10］將Ce6 和三苯基膦（triphenylphosphine，TPP）共價(jià)修飾到PDA 包埋的BPNSs（BP@PDA NSs）上，構(gòu)建了靶向線粒體的BP@PDA-Ce6＆TPP NSs，用于協(xié)同PTT 和PDT 腫瘤治療。利用9，10-蒽基-雙（亞甲基）二丙二酸作為探針檢測(cè)光動(dòng)力學(xué)性能，證實(shí)BP@PDA-Ce6＆TPP NSs 具有高效生成ROS 能力。即使在低濃度和低功率條件下，BP@PDACe6＆TPP NSs 也會(huì)引起腫瘤組織溫度快速升高。表明BP@PDA-Ce6＆TPP NSs 具有良好PTT 與PDT效應(yīng)。與對(duì)照組相比，BP@PDA-Ce6＆TPP NSs 組小鼠腫瘤在14 d 內(nèi)完全治愈，證明BP@PDACe6＆TPP NSs具有良好的腫瘤消融效果。

3.4 診療一體化

診療一體化是一種將疾病的診斷或監(jiān)測(cè)與治療有機(jī)結(jié)合的策略。BP 具有良好PTT 和PDT 能力，并且是一種優(yōu)良的PA 造影劑，可同時(shí)用于腫瘤的診斷和治療。Deng 等［39］用葡聚糖（dextran，DEX）和聚乙烯亞胺［poly（ethyleneimine），PEI］對(duì)BP 納米粒進(jìn)行改性（BP-DEX/PEI），使其具有生物相容性和穩(wěn)定性。在BP-DEX/PEI 納米粒上裝載靶向因子葉酸（FA）和熒光染料硫氰酸7-羥基琥珀酰亞胺酯（sulfo-cyanine7 NHS ester，Cy7-Se），分別用于腫瘤靶向PA 成像和近紅外熒光成像（nearinfrared fluorescence imaging，NIRF）。 BP-DEX/PEI-FA/Cy7 納米粒具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率（41%）和成像能力，可用于腫瘤的體內(nèi)靶向成像（PA、NIRF）和PTT。與對(duì)照組相比，BP-DEX/PEIFA/Cy7+NIR治療組獲得腫瘤圖像具有更加理想的亮度和強(qiáng)度，腫瘤抑制明顯（100%），有望用于腫瘤的診斷和治療。

4 展 望

BP 是一種新型的二維納米材料，具有優(yōu)良的PA、PTT/PDT 治療與藥物裝載能力，并由于其低毒性以及良好的生物相容性，成為一種極具應(yīng)用前景和臨床發(fā)展?jié)摿Φ倪f送系統(tǒng)和治療劑。雖然基于BP 的藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤診療研究中取得很大進(jìn)展，但仍存在一些科學(xué)問(wèn)題有待解決。（1）BP在空氣中易氧化，嚴(yán)重限制了其應(yīng)用；（2）雖然BP具有短期安全性，但長(zhǎng)期使用是否會(huì)引起磷酸根離子過(guò)量中毒，還需要進(jìn)一步考察；（3）BP 在體內(nèi)與生物分子或細(xì)胞相互作用的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。為了推動(dòng)BP 向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，應(yīng)進(jìn)一步深入研究有效抗氧化策略、BP 的體內(nèi)安全性和BP 的生物藥劑學(xué)性質(zhì)等。隨著現(xiàn)代藥劑學(xué)和材料學(xué)的發(fā)展，這些問(wèn)題將會(huì)逐步解決，相信在不久的將來(lái)，BP將在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有更廣泛的應(yīng)用。