段昌嶸，妙 煒，高子丹，冷 歡，朱祥路

（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004

抑郁情緒是常見的負面情緒之一，根據(jù)抑郁情緒的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間和伴發(fā)癥狀等因素，還可被診斷為抑郁狀態(tài)、抑郁發(fā)作等。目前關(guān)于抑郁發(fā)作的發(fā)病機制尚不明確，主流觀點認(rèn)為與遺傳因素、神經(jīng)生化因素、心理社會因素密切相關(guān)[1]。近年來，關(guān)于腸道菌群紊亂與抑郁之間的關(guān)系得到了眾多研究的證實[2-3]。研究表明，抑郁發(fā)作患者的腸道菌群中雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌及厚壁菌屬等減少，而擬桿菌、變形菌、放線菌等菌群增加[4]。腸道菌群的紊亂可能通過免疫、內(nèi)分泌、腸道菌群產(chǎn)物、基因等眾多途徑影響中樞系統(tǒng)的功能，從而導(dǎo)致抑郁發(fā)作的易感性增加[5-8]。鑒于此，近年來多項研究嘗試?yán)靡嫔o助治療抑郁發(fā)作，但各研究結(jié)果之間缺乏一致性。如Romijn等[9]研究表明，益生菌治療8周后，治療組和對照組蒙哥馬利-艾森伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示益生菌對抑郁情緒的改善無效。而Akkasheh等[10]對抑郁發(fā)作患者給予為期8周的益生菌治療后，治療組貝克抑郁量表（The Beck Depression Inventory，BDI）評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示益生菌治療抑郁有效。鑒于目前研究結(jié)果的不一致，本研究通過全面收集益生菌對抑郁情緒改善的隨機對照研究，系統(tǒng)評價益生菌對改善抑郁情緒的效果，為抑郁發(fā)作的多樣化治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究目的制定文獻納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機對照研究；②研究對象為人類；③使用益生菌（包括使用雙歧桿菌、乳桿菌、復(fù)合益生菌等，但不包括使用益生元）對抑郁發(fā)作患者進行治療，益生菌可聯(lián)合目前已明確效果的抗抑郁藥物使用，但需設(shè)有對照組以排除抗抑郁藥物的影響；④評價工具為信度和效度得到公認(rèn)的抑郁評定量表；⑤結(jié)局指標(biāo)中包含評定量表的基線期評分、終點評分及變化值。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述性文章；②實驗對象納入標(biāo)準(zhǔn)中伴隨明顯腸道功能性或器質(zhì)性疾病；③經(jīng)過Cochrane Handbook評價后存在一項及以上高偏倚風(fēng)險數(shù)據(jù)的文獻；④未采用量表評定，或采用自制評定工具；⑤未提供量表基線期評分及終點評分。

1.2 文獻檢索

于PubMed、Embase、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中進行文獻檢索。檢索時限為建庫至2020年2月15日，方法為主題詞檢索，英文檢索詞包括“Depression”“Probiotics”“Lactobacillus”“Bifidobacterium”，中文檢索詞為“抑郁”“益生菌”“雙歧桿菌”“乳桿菌”“乳酸菌”。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及方法學(xué)質(zhì)量評價

由兩名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，對納入、排除文獻存在爭議時由第三位研究者進行評判。對初篩后的文獻閱讀全文，根據(jù)文獻提供試驗設(shè)計，利用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》中文翻譯版中的評價標(biāo)準(zhǔn)從選擇偏倚（包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏）、實施偏倚（實施者與參與者雙盲）、測量偏倚（結(jié)局評估中的盲法）、失訪偏倚（不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)）、發(fā)表偏倚（選擇性發(fā)表）及其他偏倚共六方面進行評估。

文獻提取數(shù)據(jù)內(nèi)容為：國家、年齡、干預(yù)措施、樣本量、評定工具、各組量表評分變化值（對于采用包含多項內(nèi)容的綜合性量表進行評估的研究，只采集量表中與抑郁相關(guān)的部分納入分析），其中，對于具有多個亞組的試驗，根據(jù)干預(yù)措施將類似組按照Cochrane Handbook中的亞組合并進行數(shù)據(jù)合并。對于未提供量表評分變化值的研究，可根據(jù)量表基線期評分和終點評分計算出其差值。

1.4 統(tǒng)計方法

若研究中有多個評定抑郁的工具，首選BDI評定結(jié)果。采用Stata 16.0進行Meta分析，效益指標(biāo)為均數(shù)差（Mean Difference，MD），置信區(qū)間（Confidenceinterval，CI）選擇為95%，并進行異質(zhì)性分析，當(dāng)異質(zhì)性較大（I2＞50）時，使用隨機效應(yīng)模型分析，當(dāng)異質(zhì)性較小（I2≤50）時，則采用固定效應(yīng)模型。并利用亞組分析進一步分析各因素對研究結(jié)果的影響。采用敏感性分析及發(fā)表偏倚檢驗評價本研究結(jié)果的穩(wěn)定性及可靠性。敏感性分析中，若提示有研究導(dǎo)致結(jié)果的不穩(wěn)定，應(yīng)剔除導(dǎo)致不穩(wěn)定的研究后再進行Meta分析，比較結(jié)果之間的差異。利用Begg秩相關(guān)檢驗和漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索共獲取文獻3 868篇，通過去除重復(fù)文獻、閱讀標(biāo)題及摘要、閱讀全文、使用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》評價以排除高風(fēng)險偏倚等步驟，并向Rudzki等[11]獲得補充數(shù)據(jù)，最終共納入文獻17篇。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本信息及質(zhì)量評價

納入的17篇文獻中，英文文獻16篇，中文文獻1篇，納入文獻基本信息見表1。納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，均無高風(fēng)險偏倚。見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本信息

2.3 隨機效應(yīng)模型分析

納入的17項研究中，經(jīng)異質(zhì)性分析，I2=83.60%，異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。接受益生菌治療后，結(jié)果顯示，治療組與對照組量表評分變化值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組改善效果優(yōu)于對照組（SMD=-0.50，95%CI：-0.80～-0.21，Z=3.31，P＜0.01）。見圖2。

2.4 亞組分析

年齡[26]與疾病類型[27]是常見的影響腸道菌群的因素，與年齡及疾病相關(guān)的腸道菌群改變可能會影響益生菌治療的效果。為更準(zhǔn)確地分析益生菌治療在不同人群中的效果，并進一步降低異質(zhì)性，本研究對抑郁類型和年齡兩個因素分別進行亞組分析。

表2 納入文獻質(zhì)量評價

圖2 益生菌改善抑郁的Meta分析森林圖

2.4.1 以抑郁類型的亞組分析結(jié)果

本研究中，以抑郁發(fā)作患者為對象的研究共7項（單純抑郁組），研究對象抑郁評定量表提示存在抑郁情緒但尚未達抑郁發(fā)作診斷的研究共2項（健康組），以抑郁合并疾病或老年、妊娠期婦女等特殊群體的抑郁研究共8項（合并抑郁組）。合并抑郁組、健康組的治療組應(yīng)用益生菌后，抑郁改善程度均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（合并抑郁組I2=69.90%，SMD=-0.33，95%CI：-0.63～0.04，Z=2.21，P=0.03；健康組I2=0.00%，SMD=-0.67，95%CI：-1.09～-0.24，Z=3.07，P＜0.01），單純抑郁組中治療組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=91.10%，SMD=-0.69，95%CI：-1.38～0.00，Z=1.96，P=0.05）。見圖3。

圖3 根據(jù)抑郁類型分組的亞組分析森林圖

2.4.3 以年齡分組的亞組分析

將所有研究對象劃分為青年（年齡＜40歲）、中年（40歲≤年齡＜60歲）、老年（60歲≤年齡＜90歲）和超老齡（年齡≥90歲），其中研究對象為青年的研究12項（青年組）、中年2項（中年組）、老年2項（老年組），1項研究未提供明確年齡。青年組中，治療組抑郁改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（I2=80.4%，SMD=-0.50，95%CI：-0.81～-0.19，Z=3.18，P＜0.01）。而中年組、老年組中，治療組與對照組抑郁改善程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（中年組I2=93.40%，SMD=0.06，95%CI：-1.69～1.82，Z=0.07，P=0.94；老年組I2=41.10%，SMD=-0.38，95%CI：-0.91～0.15，Z=1.41，P=0.16）。見圖4。

2.5 敏感性分析

利用Stata 16.0對納入的研究逐一單個剔除，結(jié)果顯示除Dawe等[24]的研究外，其余研究新的合并效應(yīng)值均與原合并效應(yīng)值接近。見圖5。刪除該研究的數(shù)據(jù)后，重新將剩余數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果顯示治療組使用益生菌后抑郁改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（I2=80.10%，SMD=-0.55，95%CI：-0.85～-0.26，Z=3.63，P＜0.01）。

2.6 發(fā)表性偏倚評價

Begg秩相關(guān)檢驗提示本研究納入文獻中無明顯發(fā)表偏倚（P=0.127）。漏斗圖圖形基本對稱，符合Begg秩相關(guān)檢驗的結(jié)果。見圖6。

3 討 論

由本Meta分析結(jié)果可見，益生菌治療組抑郁評定量表評分變化優(yōu)于對照組，提示益生菌對抑郁情緒的緩解可能有一定作用，與Liu等[28]研究結(jié)論一致。已有研究表明，炎癥可以影響顱內(nèi)犬尿氨酸通路的激活，過度消耗色氨酸，而降低5-HT的生成，并且犬尿氨酸通路的產(chǎn)物具有神經(jīng)毒性作用，會進一步損傷神經(jīng)[29]。而益生菌的腸道保護作用則可以減少外周炎癥因子的產(chǎn)生，減少對犬尿氨酸通路的激活，進而增加顱內(nèi)色氨酸、5-HT的含量，改善抑郁癥狀[30-31]。此外，腸道菌群還可以影響腸道嗜鉻細胞產(chǎn)生5-HT、通過下丘腦-垂體-腎上腺軸功能調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇水平、調(diào)節(jié)血腦屏障通透性控制外周炎癥細胞的進入[32-34]，而益生菌對腸道菌群的改善均可能影響這些通路以達到改善抑郁情緒的效果。

在根據(jù)抑郁類型的亞組分析中，除單純抑郁組外，合并抑郁組及健康組的分析結(jié)果均顯示益生菌可改善抑郁情緒，表明益生菌對不同程度的抑郁以及合并疾病等均具有一定的治療效果，提示益生菌可能具有綜合改善軀體癥狀的作用，如Singh等[35]研究表明，卒中患者的腸道菌群紊亂可導(dǎo)致顱內(nèi)腸源性炎癥因子增加，進而損傷神經(jīng)、加重卒中癥狀，并影響5-HT的生成[29]，增加抑郁易感性，而益生菌的抗炎作用可同時改善神經(jīng)損傷并防止5-HT生成減少。

圖4 以年齡分組的亞組分析

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖

在根據(jù)年齡的亞組分析中，僅青年組的益生菌治療效果優(yōu)于對照組，提示益生菌對改善40歲以下人群的抑郁情緒具有良好效果?？赡苁且驗殡S著年齡的增長，個體腸道菌群的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，且這種改變是多因素的，常與身體健康狀況的下降、營養(yǎng)不良和使用藥物有關(guān)[36]，可能影響益生菌對腸道菌群的改善作用。同時，年齡所致神經(jīng)功能下降也可能減弱益生菌的改善效果[37]。并且本研究中老年組及中年組納入研究均為2項，數(shù)量偏少，所得結(jié)論可能存在偏倚。

綜上所述，益生菌具有緩解抑郁情緒的作用，益生菌對于不同程度的抑郁以及是否合并疾病、特殊人群的抑郁情緒等均可能存在一定的治療效果，且在40歲以下人群中改善效果更佳。本研究尚有不足之處：①本次納入的文獻樣本量均偏小，17項研究中僅2項研究樣本量在100例以上，13項研究納入樣本量少于60例；②由于各項研究使用益生菌的種類缺乏一致性，本研究未對益生菌的種類進行亞組分析。未來應(yīng)多進行關(guān)于益生菌改善抑郁情緒的多中心、大樣本量的臨床研究，以驗證益生菌的實際療效。