高 原，王 鑫，牛 焱，曹 銳，相 潔

(太原理工大學(xué) a.信息與計(jì)算機(jī)學(xué)院，b.軟件學(xué)院，太原 030024)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是從正常衰老(normal control，NC)發(fā)展至阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)的中間狀態(tài)，特點(diǎn)為有輕微的記憶和認(rèn)知受損卻未達(dá)到癡呆狀態(tài)[1]。已有研究表明，每年大約有接近15%的MCI患者轉(zhuǎn)化成AD，而NC的轉(zhuǎn)化率不到2%[2]。因此，盡早診斷MCI尤其重要。事實(shí)上，當(dāng)下對(duì)MCI的診斷仍舊依賴(lài)于醫(yī)生臨床診斷經(jīng)驗(yàn)和心理測(cè)量學(xué)評(píng)估，并且由于部分醫(yī)生的主觀性經(jīng)驗(yàn)判斷很容易造成MCI的誤漏診，導(dǎo)致病情耽誤甚至惡化。因此輔助醫(yī)療診斷工具的研究與開(kāi)發(fā)是十分必要的。

近幾年，隨著神經(jīng)科學(xué)中腦連接組研究的不斷深入，圖論分析(graph theory analysis)的發(fā)展為腦神經(jīng)疾病早期診斷的研究提供了重要的技術(shù)保證。研究者們發(fā)現(xiàn)依據(jù)功能磁共振影像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)數(shù)據(jù)構(gòu)建得到的腦網(wǎng)絡(luò)不僅具有重要研究意義的拓?fù)涮匦裕掖嬖诓煌墓δ苣K組織，例如運(yùn)動(dòng)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)、視覺(jué)、注意力處理等[3]。SPORNS et al[4]發(fā)現(xiàn)模塊組織似乎在嬰兒期就開(kāi)始存在，并隨著年齡的增長(zhǎng)而退化，這表明它與認(rèn)知能力有關(guān)。這為從模塊化的角度解析拓?fù)涮匦蕴峁┝吮匾睦碚摶A(chǔ)。在之前模塊化拓?fù)鋵傩匝芯恐邪l(fā)現(xiàn)，其連接不僅起著橋梁通信的作用，還能夠更精確地反映各功能模塊的信息交流規(guī)律和組織模式的變化。例如，AVENA et al[5]發(fā)現(xiàn)模塊間和模塊內(nèi)連接的數(shù)量會(huì)隨著年齡的變化而變化，并且連接的異常中斷有可能會(huì)擾亂大腦結(jié)構(gòu)本身。MEUNIER et al[6]研究發(fā)現(xiàn)模塊間邊連接模式的廣泛改變反映了人類(lèi)大腦結(jié)構(gòu)變化。因此，基于模塊化的連接特征較容易識(shí)別大腦結(jié)構(gòu)的異常變化。

此外機(jī)器學(xué)習(xí)方法，如支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)算法結(jié)合磁共振影像(magnetic resonance imaging，MRI)已廣泛應(yīng)用在MCI診斷中。例如，ERIC et al[7]使用偏最小二乘法分析原始MRI數(shù)據(jù)，利用SVM算法實(shí)現(xiàn)對(duì)NC和MCI分類(lèi)。梁紅等[8]選取功能腦網(wǎng)絡(luò)中的異常屬性作為特征進(jìn)行了基于SVM的分類(lèi)研究。崔會(huì)芳等[9]利用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)構(gòu)建有向功能連接矩陣，隨后對(duì)提取到的腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩赃M(jìn)行方差分析，利用SVM學(xué)習(xí)模型對(duì)NC組和MCI組被試進(jìn)行分類(lèi)識(shí)別。然而在前期的研究中，傳統(tǒng)的特征分析集中于腦區(qū)節(jié)點(diǎn)的拓?fù)鋵傩裕瑥倪B接數(shù)的角度分析腦連接損失的研究較少，且對(duì)節(jié)點(diǎn)屬性進(jìn)行研究時(shí)，許多研究只對(duì)提取到的多腦區(qū)節(jié)點(diǎn)特征進(jìn)行了簡(jiǎn)單地合并，也未充分發(fā)揮功能模塊對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)分析的優(yōu)勢(shì)。總體來(lái)說(shuō)，未能實(shí)現(xiàn)更深層次對(duì)各腦區(qū)間交互信息和功能連接關(guān)聯(lián)研究的目的。

本文首先基于模塊化拓?fù)溥B接的新角度，首次提取橋梁連接數(shù)作為特征，與傳統(tǒng)提取的腦網(wǎng)絡(luò)特征相比，精確直觀地反映出各功能腦區(qū)連接的異常損失，實(shí)現(xiàn)更深層次對(duì)功能模塊交互作用與腦結(jié)構(gòu)異常改變相關(guān)研究的目的。其次本文提取特征時(shí)，通過(guò)計(jì)算邊的介數(shù)中心性選取橋梁連接，簡(jiǎn)化網(wǎng)絡(luò)中冗余的功能連接，在保留網(wǎng)絡(luò)的生理學(xué)意義的同時(shí)，可以更全面可靠地分析和理解腦部疾病的病理生理機(jī)制。最后，分類(lèi)結(jié)果顯示，基于模塊化的橋梁連接數(shù)特征極大提高了MCI檢測(cè)的正確率。

1 研究對(duì)象

本實(shí)驗(yàn)fMRI數(shù)據(jù)取自ADNI(alzheimer’s dis-ease neuroimaging initiative)數(shù)據(jù)集，此公開(kāi)數(shù)據(jù)集利用AD的醫(yī)學(xué)成像數(shù)據(jù)對(duì)其病理機(jī)制進(jìn)行分析研究，得到研究者的廣泛使用。實(shí)驗(yàn)包括79例NC被試以及56例MCI被試。被試的年齡、性別信息如表1所示。對(duì)兩組被試施以單因素方差分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在NC組與MCI組患者性別上沒(méi)有顯著差異，而在年齡上存在顯著的差異。

表1 被試性別及年齡信息Table 1 Information of gender and age of subjects

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)采集及預(yù)處理

所有受試者閉上眼睛在3.0 T掃描儀(飛利浦醫(yī)療系統(tǒng))上處于休息狀態(tài)下完成的fMRI掃描。使用以下參數(shù):重復(fù)時(shí)間(TR)為3 000 ms；回波時(shí)間(TE)為30 ms；皮層厚度為3.3 mm；皮層數(shù)為48；140個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

本實(shí)驗(yàn)預(yù)處理基于Data Processing Assistant for Resting-state fMRI(DPARSFv2.3)工具[10]。針對(duì)每例數(shù)據(jù)的預(yù)處理流程：1) 首先將前10 s的功能圖像丟棄；2) 對(duì)圖像施以時(shí)間片校正和轉(zhuǎn)動(dòng)頭動(dòng)校正，只保留水平頭動(dòng)距離小于1 mm或者轉(zhuǎn)動(dòng)幅度小于1°的被試；3) 選擇平面回波成像(echo planar imaging，EPI)中體素為3 mm的MNI標(biāo)準(zhǔn)空間模板對(duì)圖像進(jìn)行配準(zhǔn)；4) 在進(jìn)行過(guò)高斯平滑之后，選擇0.01～0.1 Hz的低頻濾波對(duì)圖像數(shù)據(jù)中的低頻漂移過(guò)濾及高頻的生物噪音降低。

2.2 功能腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

在本研究中，通過(guò)計(jì)算得到時(shí)間序列之間的同步性，表達(dá)出功能關(guān)系在大腦區(qū)域間的異同。首先，利用解剖自動(dòng)化的標(biāo)記模板(automated anatomical labeling，AAL)[11]，對(duì)預(yù)處理完成后的功能圖像劃分成90個(gè)大腦區(qū)域，其中左右半球各45個(gè)腦區(qū)。功能腦網(wǎng)絡(luò)中由單個(gè)節(jié)點(diǎn)代表對(duì)應(yīng)的單個(gè)腦區(qū)。平均所有腦區(qū)內(nèi)所包含體素的時(shí)間序列。然后通過(guò)使用多元線(xiàn)性回歸分析的方法去除由頭動(dòng)帶來(lái)的可避免腦信號(hào)誤差影響。最后基于每對(duì)腦區(qū)間得到的平均時(shí)間序列計(jì)算皮爾遜相關(guān)，由此構(gòu)建相關(guān)矩陣(90×90)。為了對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)后續(xù)的模塊化及應(yīng)用研究，基于NC組被試功能矩陣中各腦區(qū)的相關(guān)系數(shù)計(jì)算其算術(shù)平均值，得到NC組均值相關(guān)矩陣(90×90)如圖1(a)所示。研究中，采用稀疏度S來(lái)進(jìn)行閾值設(shè)置，目的是生成一個(gè)二值連接矩陣A，并根據(jù)圖論分析腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的屬性。本研究設(shè)定閾值S為15%構(gòu)建出被試的腦功能網(wǎng)絡(luò)，這不僅能夠保證腦網(wǎng)絡(luò)基本特性存在，也能最大程度地去除偽連接。NC組稀疏后的腦網(wǎng)絡(luò)如圖1(b)所示。

圖1 79例NC組所構(gòu)建的平均腦網(wǎng)絡(luò)Fig.1 Mean correlation matrix constructed of 79 NC groups

2.3 模塊度

自模塊度(modularity)定義由Newman和Girvan提出后，越來(lái)越多的研究將其選作模塊化算法的衡量依據(jù)[12]。模塊度指標(biāo)Q量化了實(shí)際網(wǎng)絡(luò)中模塊內(nèi)連接數(shù)與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)中連接數(shù)之間的差異，簡(jiǎn)而言之，模塊內(nèi)和模塊間連接的關(guān)系決定了每個(gè)模塊的強(qiáng)度[13]。在本次研究中，應(yīng)用“堆結(jié)構(gòu)”的貪婪算法，實(shí)現(xiàn)尋找全局最優(yōu)模塊度M及劃分模塊，在腦網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)都代表一個(gè)獨(dú)立的社區(qū)。之后，社區(qū)被反復(fù)合并成越來(lái)越大的成對(duì)，在每個(gè)步驟中選擇合并，以使Q最大增加或最小減少(如果不再可能增加)。模塊度定義為：

(1)

式中：NM代表模塊化后的所有模塊總數(shù)，L代表當(dāng)前網(wǎng)絡(luò)中所有邊的條數(shù)，LS表示模塊S內(nèi)包含的節(jié)點(diǎn)間連接的條數(shù)，dS表示在模塊S內(nèi)所有節(jié)點(diǎn)度的總和。如圖2所示，在模塊及邊連接示意圖中，由紅色、黃色、藍(lán)色節(jié)點(diǎn)分別組成3個(gè)獨(dú)立的模塊，同一模塊內(nèi)包含的邊與節(jié)點(diǎn)顏色一致，模塊間連接的顏色為灰色。

圖2 模塊及連接示意圖Fig.2 Schematic diagram of modules and connections

2.4 全局橋梁連接

為了確定每條連接在功能腦網(wǎng)絡(luò)中信息交流的重要性，我們計(jì)算了每條連接的介數(shù)中心性[14]，連接介數(shù)中心性定義為：

(2)

式中：σst表示從節(jié)點(diǎn)s到節(jié)點(diǎn)t距離最短的路徑條數(shù)，σst({i,j})表示從節(jié)點(diǎn)s到節(jié)點(diǎn)t且之間經(jīng)過(guò)特定連接(節(jié)點(diǎn)i與節(jié)點(diǎn)j之間的連接)的距離最短的路徑條數(shù)。

2.5 特征提取及統(tǒng)計(jì)分析

提取特征第一步：使用基于“堆結(jié)構(gòu)”的貪婪算法對(duì)NC組(90×90)平均相關(guān)矩陣進(jìn)行模塊劃分(為忽略MCI組和NC組的個(gè)體模塊差異，MCI組使用NC組的模塊劃分結(jié)果)；第二步：通過(guò)圖論計(jì)算NC組與MCI組功能連接矩陣中每條連接的介數(shù)中心性，篩選全局橋梁連接，關(guān)于橋梁連接提取的方法，已在2.4節(jié)中詳細(xì)闡述；第三步：計(jì)算各模塊間與模塊內(nèi)全局橋梁連接數(shù)。

本研究使用SPSS19，單因素方差分析判斷NC、MCI的模塊內(nèi)及模塊間橋梁連接數(shù)是否存在顯著組間差異，并去除性別、年齡協(xié)變量對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的影響。

2.6 分類(lèi)模型構(gòu)建

SVM分類(lèi)器由SUYKENS et al[15]基于結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原理提出的一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，其特點(diǎn)是具有較強(qiáng)的泛化能力且涉及的參數(shù)較少，因此比較適合對(duì)小樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)。使用SVM分類(lèi)器時(shí)，有多個(gè)核函數(shù)可供選擇，因研究基于不穩(wěn)定的腦影像信號(hào)進(jìn)行分類(lèi)，選擇SVM徑向基核函數(shù)(radial basis function，RBF)映射特征空間。其中，涉及到C和g兩個(gè)參數(shù)。C是懲罰因子，g是核參數(shù)。為了獲得更好的分類(lèi)效果，設(shè)置C和g的范圍為[2～8,28]，步長(zhǎng)1，隨后通過(guò)網(wǎng)格搜索的方法，可取得最優(yōu)的(C,g).

為實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病數(shù)據(jù)建模及自動(dòng)識(shí)別，利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，選擇SVM(RBF核函數(shù))算法，使用交叉驗(yàn)證隨機(jī)選擇所有樣本中的70%為訓(xùn)練集，剩余30%為測(cè)試集，重復(fù)100次。生成并評(píng)測(cè)模型來(lái)計(jì)算平均正確率、特異率、敏感率。

3 結(jié)果與分析

3.1 模塊化

利用“堆結(jié)構(gòu)”貪婪算法實(shí)現(xiàn)對(duì)正常組的腦網(wǎng)絡(luò)的模塊劃分，得到如圖3所示的5個(gè)模塊并由5種顏色分別表示。表2為各模塊(標(biāo)記為M1至M5)中所包含節(jié)點(diǎn)信息。

圖3 模塊劃分結(jié)果圖Fig.3 Graph of modular division result

表2 模塊劃分結(jié)果Table 2 Result of modular division

綜合模塊劃分結(jié)果來(lái)看，M1的腦區(qū)主要來(lái)自(前)運(yùn)動(dòng)皮層、頂葉和顳葉皮層的區(qū)域，這些區(qū)域主要與軀體感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)有關(guān)[5]。M2的腦區(qū)主要分布于枕葉，其主要功能包括：動(dòng)作、語(yǔ)言、抽象概念及視覺(jué)處理等[16]。M3的腦區(qū)主要參與注意力處理，其主要功能包括：自我意識(shí)、記憶、意識(shí)與知覺(jué)[17]。M4的這些區(qū)域是額葉內(nèi)側(cè)和顳中回的關(guān)鍵組成部分，屬于RALCHLE et al[18]描述的“默認(rèn)”網(wǎng)絡(luò)。M5的腦區(qū)屬于邊緣系統(tǒng)，其主要功能包括：產(chǎn)生情緒、學(xué)習(xí)記憶等[19]。這與先前研究劃分模塊的結(jié)果較為一致。

3.2 統(tǒng)計(jì)分析

在統(tǒng)計(jì)分析中，圖4是Bonferroni校正后兩兩比較模塊內(nèi)及模塊間橋梁數(shù)的具體信息(圖中橫坐標(biāo)表示各模塊內(nèi)、模塊間)。

由圖4可知，在MCI患者的功能腦網(wǎng)絡(luò)中，并非只出現(xiàn)少數(shù)功能模塊間及模塊內(nèi)的橋梁連接缺失，而是在多個(gè)功能模塊間及模塊內(nèi)均發(fā)現(xiàn)存在著不同程度的橋梁連接損傷及補(bǔ)償。在前人的研究當(dāng)中，JI et al[20]基于正常老年人的功能和結(jié)構(gòu)磁共振成像數(shù)據(jù)，通過(guò)空間獨(dú)立分量分析(ICA)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)核心腦區(qū)中灰質(zhì)(GM)結(jié)構(gòu)體積逐漸變小，需要激活網(wǎng)絡(luò)連接數(shù)量增多(r=0.408，p=0.035)，視覺(jué)、注意力會(huì)出現(xiàn)補(bǔ)償機(jī)制，即會(huì)增加網(wǎng)絡(luò)之間的連接。SHENG et al[21]發(fā)現(xiàn)MCI在內(nèi)側(cè)顳葉的記憶腦區(qū)結(jié)構(gòu)會(huì)明顯萎縮同時(shí)發(fā)生連接補(bǔ)償，更指明內(nèi)側(cè)顳葉功能連接的增強(qiáng)有助于鑒別AD傾向受試者，這與本研究發(fā)現(xiàn)基本一致。

圖4 模塊內(nèi)、模塊間邊連接數(shù)的差異Fig.4 Difference in the number of global edges in within-module and between-module

3.3 SVM分類(lèi)

本研究將橋梁連接數(shù)作為輸入特征，利用7折交叉驗(yàn)證方法對(duì)NC與MCI進(jìn)行分類(lèi)，平均分類(lèi)正確率達(dá)到92.89%，平均特異率為94.29%(健康人中得出陰性檢測(cè)的樣本占健康人總數(shù)的百分比)，平均敏感率為97.14%(病人中得出陽(yáng)性檢測(cè)的樣本占病人總數(shù)的百分比)。因此，從分類(lèi)正確率來(lái)看，本研究發(fā)揮出了模塊化橋梁連接數(shù)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)分析的優(yōu)勢(shì)，證明了本特征選擇方法的有效性。

對(duì)比先前基于fMRI提取腦網(wǎng)絡(luò)特征方法的研究，本文應(yīng)用于特征提取的方法明顯提高了分類(lèi)正確率。梁紅等[8]將功能腦網(wǎng)絡(luò)中的異常屬性輸入SVM訓(xùn)練學(xué)習(xí)模型中作為特征對(duì)NC、MCI分類(lèi)，得到正確率為75.33%。接標(biāo)等[22]利用fMRI數(shù)據(jù)，構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)得到局部節(jié)點(diǎn)多層次拓?fù)涮卣鲗?duì)MCI和NC分類(lèi)，正確率為82.6%。郭浩等[23]基于fMRI數(shù)據(jù)構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，利用得到的模塊內(nèi)網(wǎng)絡(luò)屬性度與參與系數(shù)對(duì)NC與抑郁癥病人進(jìn)行分類(lèi)，最高正確率達(dá)90.5%。這些都說(shuō)明在當(dāng)前的研究中利用節(jié)點(diǎn)拓?fù)鋵傩宰鳛樘卣鬟M(jìn)行疾病診斷及分類(lèi)必然會(huì)使得信息分析不夠全面充分，進(jìn)而對(duì)研究的分類(lèi)性能造成影響。因此現(xiàn)將腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)溥B接邊應(yīng)用在分類(lèi)研究的方法已經(jīng)被越來(lái)越多的研究認(rèn)可。另外，從模塊的角度對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)橋梁連接進(jìn)行研究，更能有效直觀地發(fā)現(xiàn)腦部疾病患者與正常人在大腦功能模塊上的差異，提高分類(lèi)正確率。

4 結(jié)束語(yǔ)

圖論作為研究復(fù)雜系統(tǒng)的基礎(chǔ)與工具，成為腦精神疾病分類(lèi)研究的熱點(diǎn)。但是，已有的基于圖論提取功能特征的方法較為繁瑣且單一，無(wú)法直觀有效地衡量腦結(jié)構(gòu)的改變帶給功能模塊間信息交流組織模式的影響。為了解決這些問(wèn)題，本研究首先基于腦網(wǎng)絡(luò)模塊化的角度，選取橋梁連接數(shù)作為樣本特征對(duì)MCI和NC進(jìn)行分類(lèi)，精確直觀地反映出模塊連接組織模式變換與腦結(jié)構(gòu)改變的相關(guān)程度。其次，本研究在不影響腦網(wǎng)絡(luò)生理學(xué)意義的前提下，篩選橋梁連接去除了冗余的功能連接，與之前腦網(wǎng)絡(luò)特征選取方法等相比，該方法概念簡(jiǎn)單，運(yùn)算量小，因而計(jì)算復(fù)雜度大大降低，運(yùn)算速度提高，實(shí)現(xiàn)利用最少的特征數(shù)達(dá)到最高的分類(lèi)正確率的目的。最后，分類(lèi)結(jié)果顯示，基于模塊化提取橋梁連接數(shù)特征的方法大大提高了MCI檢測(cè)的正確率，從而更好地輔助MCI的診斷，以便及早發(fā)現(xiàn)病情。