黃列彬 龍晚生 薛慧敏 陳欽賢 李月月 黃文斯 蘭勇 李榮崗 李青

胃癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，尤其在東亞地區(qū)高發(fā)［1,2］，而在我國胃癌發(fā)病率居第二位，病死率排第三位［3］。手術(shù)仍是目前治療胃癌的重要手段，而規(guī)范合理的淋巴結(jié)清掃是胃癌根治術(shù)成功與否的關(guān)鍵。根據(jù)日本胃癌協(xié)會2018 年公布的第五版日本胃癌治療指南，原則上D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)適用于cN+或≥cT2 腫瘤，D1 或D1+淋巴結(jié)清掃術(shù)適用于cT1N0 腫瘤［4］。此外，近年來內(nèi)鏡下切除術(shù)越來越多的應(yīng)用于早期胃癌，然而只有在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能被安全排除的情況下，才應(yīng)考慮這種方式切除［5］，故術(shù)前準確的判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況尤顯重要。常規(guī)增強CT 主要從形態(tài)學(xué)上對淋巴結(jié)進行評估，其敏感度及特異度不高［6-8］，而CT 灌注成像可通過重建灌注參數(shù)來明確反映腫瘤部位的血流動力學(xué)信息，進而反映腫瘤的生物學(xué)特性［9］。目前CT 灌注成像評估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究相對較少［10］。本研究旨在探討基于CT灌注成像構(gòu)建胃癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型是否可行。

資料與方法

1.臨床資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意。前瞻性收集2017 年03 月～2019 年12 月本院臨床懷疑為胃癌的患者107 例。

病例納入標準：（1）患者心肝腎功能良好，能耐受高流率注射對比劑檢查；（2）CT 灌注掃描前經(jīng)胃鏡活檢病理證實胃癌；（3）CT 灌注掃描前未行任何治療；（4）CT 灌注檢查在手術(shù)前7 d 內(nèi)完成；（5）CA19-9、CEA 化驗檢查在手術(shù)前7 d 內(nèi)完成；（6）術(shù)后淋巴結(jié)檢出個數(shù)大于15，且術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有無均經(jīng)病理證實；（7）對山莨菪堿和碘對比劑不過敏并無相應(yīng)禁忌證。病例排除標準：（1）CT 灌注圖像偽影大，圖像質(zhì)量差；（2）經(jīng)術(shù)前檢查證實發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或腹腔廣泛轉(zhuǎn)移等無法接受手術(shù)者。

按上述標準，最后共納入98 例胃癌患者，男50 例，女48 例（表1）。

2.檢查方法

檢查前準備：（1）禁食6～8 h；（2）評估患者情況，無禁忌證者，掃描前10～15 min 肌肉注射山莨菪堿（654-2）10 mg；（3）靜脈留置針頭；（4）檢查前10 min 內(nèi)口服等滲甘露醇溶液600～1000 ml 以擴張胃腔；（5）呼吸訓(xùn)練，掃描期間盡量屏氣，對于不能堅持屏氣的患者，保持緩慢平靜呼吸。

掃描方法： 所有病例均采用Siemens Somatom Force CT 進行掃描，掃描時使用腹帶捆綁患者腹部以減少呼吸運動。先行常規(guī)平掃（110 kV，250 mAs），以確定病變大致范圍；以胃癌病灶最大徑層面為中心，確定靶掃描范圍，然后再以體部灌注模式（80 kV，80 mAs）進行灌注靶掃描。經(jīng)靜脈留置針先以5 ml/s 流率注入50 ml 對比劑（碘帕醇370 mg I/ml），隨后以相同流率注入45 ml 生理鹽水。對比劑注入后延遲8 s 開始掃描，共產(chǎn)生30個動態(tài)容積數(shù)據(jù)。

3.圖像后處理

所有CT 灌注掃描數(shù)據(jù)均傳至Siemens 后處理工作站Syngo.via，利用體部CT 灌注軟件的腫瘤灌注（tumor）協(xié)議，采用Deconvolution 模式處理數(shù)據(jù)，先進行運動校正，后進行灌注評測得出血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）、平均通過時間（mean transit time，MTT）、流空時間（time to drain，TTD）、流入時間（time to start，TTS）、達峰時間（Tmax）的偽彩圖。興趣區(qū)（region of interest，ROI） 置放避開囊變壞死區(qū)，每位患者放置3 個ROI，然后取各灌注參數(shù)的平均值，ROI 均采用圓形，大小保持一致。

表1 淋巴結(jié)陽性組及陰性組患者的基本信息

4.病理評估

由兩位有豐富胃癌病理診斷經(jīng)驗的醫(yī)生分別獨立對患者術(shù)后病理組織切片進行診斷，當意見不一致時，通過協(xié)商討論解決分歧。

5.影像評估及標準

由兩位腹部影像診斷方向的影像醫(yī)生分別獨立對患者的常規(guī)CT 圖像進行評估，主要內(nèi)容包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床T 分期情況，當意見不一致時，通過協(xié)商討論解決分歧，相應(yīng)標準如下：

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CT 診斷標準：（1）胃周淋巴結(jié)短徑大于等于6 mm；非胃周淋巴結(jié)短徑大于等于8 mm；（2） 強化不均，有中央壞死；（3）多個淋巴結(jié)聚集、融合（3 枚及3 枚以上）。滿足以上任何一點即CT 診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［6］。

胃癌T 分期CT 診斷均在靜脈期圖像上觀察，診斷標準為：T1a：與鄰近的正常黏膜層相比，腫瘤表現(xiàn)為黏膜層的強化和/或增厚，并有完整的低密度條帶層；T1b：低密度條帶層的破壞（小于50%厚度）；T2：低密度條帶層破壞（大于50%厚度）；T3：無法區(qū)分增強的胃病變和漿膜層，漿膜面光滑，與周圍臟器分界清晰；T4a：漿膜面不規(guī)則或呈結(jié)節(jié)狀突起和/或胃周脂肪間隙模糊和/或漿膜側(cè)亮線征樣強化；T4b：腫瘤與鄰近臟器之間的脂肪層消失，并侵犯鄰近器官［11］。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均用SPSS 19.0 軟件包進行分析，ROC 曲線利用MedCalc軟件完成。定量資料以（）表示，若符合正態(tài)分布且方差齊，兩組間比較用獨立樣本t 檢驗，若不符合上述條件，則采用Mann-Whitney U檢驗。定性資料用卡方檢驗進行分析。用Logistic 回歸分析（向后步進：似然比）篩選胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子并構(gòu)建術(shù)前預(yù)測模型。采用受試者操作特征（ROC）曲線評估預(yù)測模型的價值。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.淋巴結(jié)陽性及陰性組患者的基本信息

本研究共納入98 例胃癌患者，其中淋巴結(jié)陽性41 例，陰性組57 例（表1）。兩組的BF、BV、CA19-9、CEA、CT 報告淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、CT 報告胃癌T 分期等參數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。淋巴結(jié)陽性及陰性病例灌注及病理圖像分別見圖1、2。

2.術(shù)前預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量，以單因素分 析 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義 的BF、BV、CA19-9、CEA、CT報告淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、CT 報告胃癌T 分期為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析（Backward 法），結(jié)果顯示，共有三個因素（BF、CT 報告淋巴結(jié)狀態(tài)及CT 報告胃癌T 分期）進入Logistic 回歸方程（表2）。

3.預(yù)測模型的ROC 分析

預(yù)測模型ROC 分析結(jié)果顯示，AUC（95% CI）為0.950（0.886～0.984），Cutoff 值為0.2727 時，敏感度92.7%，特異度86.0%（圖3）。

討 論

胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不僅對治療方案的選擇有重要影響，且是胃癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素［12］，術(shù)前準確的預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對臨床治療有重要的指導(dǎo)意義。

CT 是目前胃癌術(shù)前評估淋巴結(jié)的重要檢查方法，其主要從形態(tài)學(xué)方面對淋巴結(jié)進行評估，且敏感度及特異度均相對較低。Fukuya 等［13］研究結(jié)果顯示，常規(guī)增強CT 對胃周淋巴結(jié)的檢出率及診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度均較低，對評估大于5 mm 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的敏感度為75.2%。Saito等［6］研究亦顯示出常規(guī)增強CT評估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度及特異度較低的情況，其研究以淋巴結(jié)短徑9 mm 為閾值，診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的符合率僅70.6%，敏感度55.3%，特異度86.0%。因此，為更好的輔助臨床診療，有必要探索一些新的敏感度及特異度均相對較高的評估方法。

CT 灌注成像不僅可觀察形態(tài)學(xué)信息，而且可通過后處理重組并測量病灶部位灌注參數(shù)值，獲得病灶血流動力學(xué)相關(guān)信息，進而反映腫瘤的生物學(xué)特性［9］。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機制復(fù)雜且受多方面因素影響，特別是原發(fā)腫瘤的異質(zhì)性，其中血管生成的異質(zhì)性是重要影響因素之一，可導(dǎo)致腫瘤不同程度惡性潛能和生物學(xué)行為，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能等［14］。故本研究對胃癌病灶的CT 灌注參數(shù)進行評估，研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)陽性組的BV、BF 值顯著高于淋巴結(jié)陰性組（P＜0.05）。BV 及BF 值分別代表了腫瘤內(nèi)部的血容量及血流量，Yao 等［15］研究表明，BV、BF 值與腫瘤內(nèi)部微血管密度密切相關(guān)，而微血管密度與腫瘤的組織學(xué)特征、淋巴結(jié)受累、遠處轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。另有研究表明，微血管密度可作為監(jiān)測腫瘤血管生成的獨立預(yù)測因子，并可用于評價腫瘤生長、轉(zhuǎn)移情況［16］。據(jù)此推測BV、BF 值可反映腫瘤內(nèi)部微血管密度情況，其值越高，腫瘤異質(zhì)性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能越高。

表2 多因素Logistic 回歸分析及預(yù)測模型的建立

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，CT 報告胃癌T 分期（臨床T 分期）為術(shù)前預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子，隨著腫瘤浸潤深度的增加，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越高，與文獻報道結(jié)果相仿［17］。本研究通過對單因素分析有意義的指標進行多因素Logistic回歸分析得出BF 值、CT 報告淋巴結(jié)狀態(tài)、CT 報告胃癌T 分期為術(shù)前預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子，并構(gòu)建預(yù)測模型。同時對模型進行ROC 分析，結(jié)果顯示模型術(shù)前預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積較高，其敏感度、特異度均比單純用常規(guī)CT 報告淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高，據(jù)此推測灌注參數(shù)可提供額外信息預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

本研究尚存不足：（1）病例數(shù)相對較少，模型的預(yù)測效能有可能被放大；（2）因手術(shù)清掃的淋巴結(jié)與CT 上顯示的淋巴結(jié)難以一一對應(yīng)，僅對腫瘤本身進行灌注評估，未對淋巴結(jié)進行CT 灌注參數(shù)評估。

綜上所述，CT 灌注成像BF、BV 參數(shù)值與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，其中BF 值為術(shù)前預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子，CT 灌注成像技術(shù)在構(gòu)建術(shù)前預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型中有一定的價值。