拾莉， 劉學(xué)奎， 龔瑩， 桑誼荃， 梁軍

(1. 徐州市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所， 江蘇 徐州 221006； 2. 徐州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科， 江蘇 徐州 221009； 3. 徐州市糖尿病研究所， 江蘇 徐州 221006)

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，是慢性腎臟病的重要病因。國外研究發(fā)現(xiàn)糖尿病前期患者慢性腎臟病的發(fā)病率高于正常人群[1]。另有研究表明，空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)患者易出現(xiàn)腎小球濾過率(GFR)增加、腎小球高度灌注和過度濾過及蛋白尿，但慢性腎臟病的發(fā)病率并沒有明顯增加[2]。當前關(guān)于糖尿病前期人群中慢性腎臟病的發(fā)病率亦尚有爭議，估算腎小球濾過率(eGFR)是慢性腎臟病發(fā)病的獨立危險因素，是臨床評估腎臟濾過功能的一項重要指標[3]。研究顯示高血糖、高尿酸與GFR呈相關(guān)關(guān)系[4-6]，因此本研究選取徐州社區(qū)體檢人群作為研究對象，探討空腹血糖受損患者血尿酸對eGFR的影響，為防治糖尿病腎病提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

選擇江蘇徐州地區(qū)2016年在徐州市中心醫(yī)院體檢且資料完整者11 078例為研究對象，年齡18～80周歲，排除既往有糖尿病，心腦血管疾病，嚴重肝、腎、肺功能不全者，排除近期用過影響血尿酸或糖代謝的藥物(如非布司他、碳酸氫鈉、糖皮質(zhì)激素等)。本研究經(jīng)徐州市中心醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象知情同意。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)測量 統(tǒng)一設(shè)計體檢表格，體檢醫(yī)師統(tǒng)一培訓(xùn)后上崗，詳細詢問記錄受試者一般情況、既往史、用藥史等。測量受試者脫鞋穿單衣身高、體重。受試者靜坐至少5 min后用水銀測壓計測量右上臂收縮壓及舒張壓，手臂與心臟在同一水平，連續(xù)測量3次，期間至少間隔1 min，取平均值進行分析[7]。計算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 實驗室檢查 受試者晚餐后禁食8～10 h，次日清晨空腹采集靜脈血。日立7600全自動生化分析儀酶法測定空腹血糖、血尿酸、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)?？崭寡鞘軗p的定義為6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L。

1.2.3 分組 先根據(jù)空腹血糖水平將受試者分為血糖正常組和空腹血糖受損組，比較兩組血壓、BMI、血脂、GGT等相關(guān)生化指標。再根據(jù)血尿酸四分位水平將空腹血糖受損患者分為4組：Q1組(女<191.30 μmol/L；男<273.60 μmol/L)302例，Q2組(女<222.90 μmol/L；男<316.10 μmol/L)264例，Q3組(女<257.60 μmol/L；男<362.73 μmol/L)259例，Q4組(女≥257.60 μmol/L；男≥362.73 μmol/L)276例。

1.2.4 eGFR計算 依據(jù)腎臟病膳食改良試驗(MDRD)簡化公式計算eGFR，血肌酐單位為mg/dL，年齡單位為歲，eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×[血肌酐]-1.234×[年齡]-0.179×[女性×0.79]。eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)定義為腎小球濾過率下降。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 受試者一般情況

入選研究對象共11 078例，空腹血糖正常組9 977例，空腹血糖受損組1 101例?？崭寡鞘軗p組的BMI、血壓、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、GGT值較血糖正常組明顯升高，而HDL-C、eGFR值較血糖正常組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 血尿酸與eGFR的相關(guān)性分析

空腹血糖受損組隨著血尿酸的增高，模型1狀態(tài)下(未校正其他因素)，eGFR逐漸降低；模型2狀態(tài)下(校正了年齡、性別、BMI后)，這種下降趨勢仍然存在；進一步校正血壓、血脂等5項后(模型3)，eGFR仍隨著血尿酸的增高而降低；且趨勢有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3 空腹血糖受損與血尿酸的交互作用對eGFR的影響

空腹血糖正常組隨著血尿酸的升高，eGFR呈下降趨勢；空腹血糖受損與血清尿酸水平對eGFR的影響有協(xié)同作用(交互作用P= 0.035)。見圖1。

表1 不同空腹血糖水平患者一般資料比較

表2 空腹血糖受損患者血尿酸與eGFR的相關(guān)性分析 mL/(min·1.73 m2)

圖1 空腹血糖受損與血尿酸對eGFR的交互作用

3 討論

糖尿病腎病是慢性腎臟病的重要病因，據(jù)文獻報道國外約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病性腎??；國內(nèi)尚無全國性相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查資料，文獻顯示2型糖尿病患者糖尿病腎病的患病率為10%～40%[7]。合并糖尿病腎病的糖尿病患者較單純糖尿病患者死亡風(fēng)險更高，且死因多為心血管事件。而eGFR下降與心血管疾病、死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)，輕度的eGFR下降即可增加心血管疾病風(fēng)險，隨著eGFR下降，糖尿病患者心血管事件、心血管相關(guān)死亡風(fēng)險顯著升高[8-10]。因此及早發(fā)現(xiàn)高血糖人群中早期慢性腎臟病患者并加以干預(yù)，對預(yù)防和延緩糖尿病腎病進展，降低心血管疾病和死亡風(fēng)險、延長患者壽命及提高生存質(zhì)量具有重要意義。

研究表明慢性腎臟病的發(fā)生與高胰島素血癥及胰島素抵抗相關(guān)，在慢性腎臟病早期甚至eGFR處于正常范圍時即可發(fā)生糖代謝紊亂，與糖代謝正常者相比，糖尿病前期患者發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險明顯增加[11]。在動物實驗中，連續(xù)6 d注射糖，使其血糖達到6.5～7.1 mmol/L，可以顯著增高GFR[12]。本研究中空腹血糖受損患者的eGFR較空腹血糖正常者偏低，在空腹血糖受損人群中，eGFR隨著血尿酸的升高而降低，在校正性別、年齡、BMI、血脂、血壓等指標后，eGFR仍隨著血尿酸的升高而降低，提示空腹血糖受損人群中血尿酸與eGFR呈負相關(guān)，且血尿酸是eGFR的獨立危險因素。目前血尿酸導(dǎo)致GFR下降的機制尚不明確，可能的機制是：高血尿酸水平可激活炎性介質(zhì)導(dǎo)致慢性炎癥，內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞增生功能紊亂，致內(nèi)皮細胞損傷，血小板黏附異常；其次血尿酸還可以改變腎小球內(nèi)血流動力學(xué)，導(dǎo)致腎皮質(zhì)血管收縮，最終導(dǎo)致GFR下降腎功能受損[13]。

本研究結(jié)果顯示，空腹血糖受損與血清尿酸水平對eGFR的變化有協(xié)同作用，兩者發(fā)生交互作用共同導(dǎo)致eGFR進一步下降。這是因為高尿酸血癥與胰島素抵抗密切相關(guān)。研究表明高尿酸可引起肝細胞線粒體氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮，抑制脂肪細胞及骨骼肌細胞胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗；同時也引起胰島細胞氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島功能異常[14]。胰島素抵抗的同時，胰島素敏感性下降，血糖調(diào)節(jié)能力大大減弱，引起空腹血糖升高。在糖代謝受損的早期階段，尿酸水平的升高往往還伴隨著高胰島素血癥，內(nèi)源性胰島素作用于腎近曲小管腎尿酸轉(zhuǎn)運載體(URAT1)，促進腎小管對鈉鹽重吸收，同時減少腎臟對尿酸鹽排泄[15]。另一方面胰島素抵抗還可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，RASS激活后易導(dǎo)致腎臟毛細血管內(nèi)壓力增高，腎臟細胞外基質(zhì)改變，從而導(dǎo)致腎小球濾過腔狹窄，濾過面積減少，GFR降低[16]。

除性別、年齡外血清肌酐還受肌肉量、蛋白攝入量、藥物(西咪替丁等)影響，但本研究僅校正了年齡、性別的影響，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生偏差。同時GFR異常的影響因素較復(fù)雜，有待大規(guī)模的研究進一步證實。綜上所述，本研究表明空腹血糖受損與血清尿酸水平對eGFR的變化有協(xié)同作用，兩者共同作用導(dǎo)致eGFR進一步降低。因此，在社區(qū)人群中應(yīng)加強血尿酸和血糖水平的監(jiān)測，以早期預(yù)防和控制糖尿病腎病的發(fā)生。