王利君，陳麗君

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004； 2.銀川市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，銀川 750000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病。近年來，隨著人口的老齡化，COPD的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康，已成為全球性的公共衛(wèi)生難題。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是COPD管理中的重要內(nèi)容，是COPD患者死亡的主要原因，也是COPD患者醫(yī)療費(fèi)用的主要支出部分。慢性炎癥是導(dǎo)致COPD進(jìn)展和肺功能下降的主要原因。臨床上目前主要通過對(duì)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)等炎癥指標(biāo)的檢測(cè)來反應(yīng)疾病。近年來中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)、胱抑素C(CysC)已成為臨床上研究較多的炎癥指標(biāo)，許多學(xué)者探索上述炎癥標(biāo)志物在COPD發(fā)病及發(fā)展過程中的作用[1-2]。本研究選取銀川市第一人民醫(yī)院住院治療的169例AECOPD患者作為研究對(duì)象，探討上述炎癥指標(biāo)在AECOPD病程中的臨床診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年5月—2019年12月在銀川市第一人民醫(yī)院住院治療的169例AECOPD患者, 其中男性109例，女性60例，平均年齡(71.00±9.85)歲。隨訪的133例COPD穩(wěn)定期患者，其中男性90例，女性43例，平均年齡(71.28±9.86)歲。選取122例同期體檢的健康人為對(duì)照組，其中男性76例，女性46例，平均年齡(68.90±11.57)歲。三組研究對(duì)象的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

AECOPD及COPD穩(wěn)定期入選標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性阻塞性肺疾病全球倡議(2018GOLD)[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核、原發(fā)性支氣管擴(kuò)張、塵肺及其他肺限制性通氣功能障礙患者。②除肺部外存在其他感染灶者。③合并有其他可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)性疾病，如惡性腫瘤、結(jié)締組織病、代謝性疾病、骨關(guān)節(jié)疾病、血液病、神經(jīng)肌肉接頭疾病。④近1個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥物或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者。⑤合并嚴(yán)重的心血管疾病或肝腎疾病。⑥合并嚴(yán)重精神疾病及智力障礙，不能配合檢查者。另選取銀川市第一人民醫(yī)院同期體檢者，既往無慢性基礎(chǔ)疾病，近期無感染病史。相關(guān)檢查：胸片等均未發(fā)現(xiàn)異常。所有入選對(duì)象均同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

取受檢者清晨空腹肘靜脈血，分別應(yīng)用銀川市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科血細(xì)胞分析儀、全自動(dòng)生化分析儀及血沉分析儀檢測(cè)血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(Neut)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Lym)、CysC、Hs-CRP、ESR水平，并計(jì)算NLR值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組研究對(duì)象各觀察指標(biāo)比較

AECOPD組外周血Hs-CRP、ESR及NLR均高于COPD組，其中Hs-CRP、ESR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AECOPD組、COPD組外周血Hs-CRP、ESR、NLR及CysC均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 AECOPD組、COPD穩(wěn)定期組、對(duì)照組各觀察指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of each observation index of AECOPD, COPD and control group

2.2 各指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)診斷AECOPD的ROC曲線分析

Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)ESR、Hs-CRP、NLR、Cys C均是對(duì)診斷AECOPD有意義的指標(biāo)。ROC曲線顯示：Hs-CRP、ESR、NLR及CysC單項(xiàng)檢測(cè)診斷AECOPD時(shí)，以約登指數(shù)最大時(shí)的切點(diǎn)為臨界值，分別為2.835、15.5、2.45、0.875。此時(shí)敏感度分別為81.6%、65.2%、56.0%及78.0%。特異度分別為98.5%、94.6%、83.1%及76.9%。NLR、CysC聯(lián)合檢測(cè)診斷AECOPD的敏感度、特異度分別為78.1%、89.2%。四者聯(lián)合檢測(cè)診斷AECOPD的敏感度、特異度分別為92.2%、98.5%，見表2。

表2 各類指標(biāo)單獨(dú)或聯(lián)合診斷AECOPD患者的檢驗(yàn)效能Tab.2 Power of the test of the diagnosis of AECOPD patients by single and combination of each index

3 討論

COPD具有發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn)，它以肺實(shí)質(zhì)、肺血管及氣道的長期慢性炎癥為特征，肺部炎癥逐步進(jìn)展，炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)入血，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)[3]。由于較多的炎性物質(zhì)參與了該疾病的發(fā)生發(fā)展，所以臨床上常用炎性物質(zhì)的檢測(cè)來輔助診斷和評(píng)估病情。

CRP是由肝臟分泌的一種急性期反應(yīng)蛋白，主要通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)和吞噬細(xì)胞的吞噬能力來發(fā)揮作用，它對(duì)炎癥反應(yīng)具有較高的靈敏性，是臨床上常見的炎癥反應(yīng)指標(biāo)。在COPD患者中，有時(shí)常規(guī)的CRP僅發(fā)生細(xì)微改變，可通過檢測(cè)更為靈敏的hs-CRP來反應(yīng)炎癥變化。本研究結(jié)果顯示，AECOPD組Hs-CRP水平明顯高于COPD穩(wěn)定期組(P<0.05)，提示Hs-CRP水平的升高與COPD急性加重有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Hs-CRP≥2.835 mg/L時(shí)，診斷AECOPD的靈敏度為81.6%，特異度為98.5%，說明Hs-CRP對(duì)AECOPD的診斷具有較高的臨床價(jià)值。在本研究中，COPD穩(wěn)定期組患者的Hs-CRP水平與健康對(duì)照組相比仍明顯升高(P<0.05)，表明在COPD穩(wěn)定期，患者體內(nèi)仍存在著慢性炎癥。

ESR在臨床應(yīng)用中常作為炎癥的非特異性指標(biāo)，在惡性腫瘤、組織損傷及風(fēng)濕免疫性疾病檢測(cè)中應(yīng)用廣泛。本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組ESR水平顯著高于COPD組(P<0.05)。當(dāng)ESR≥15.5 mm/h時(shí)，診斷AECOPD的靈敏度為65.2%，特異度為94.6%，提示ESR亦是對(duì)診斷AECOPD有價(jià)值的指標(biāo)，但靈敏度、特異度均低于Hs-CRP，在COPD急性加重方面的診斷價(jià)值不及Hs-CRP。而且，ESR水平的升高主要是由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致纖維蛋白原、急性期反應(yīng)蛋白等增多和貧血間接導(dǎo)致的，故單獨(dú)診斷影響因素較多，有一定的局限性。

NLR作為一種價(jià)廉、容易測(cè)量的炎癥標(biāo)志物，可用于多種疾病炎癥狀態(tài)及預(yù)后的評(píng)估。本研究通過Logistic回歸進(jìn)一步探討了NLR值對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值，當(dāng)NLR臨界值為2.45時(shí)，其預(yù)測(cè)AECOPD的靈敏度、特異度分別為56.0%、83.1%。雖然診斷的靈敏度、特異度均低于Hs-CRP，但在基層及社區(qū)醫(yī)院，NLR值易獲取，廉價(jià)，易于普及，可作為理想的指標(biāo)與其他炎癥指標(biāo)聯(lián)合用于預(yù)測(cè)AECOPD。

COPD的發(fā)病機(jī)制中，肺內(nèi)的氧化應(yīng)激和過量的蛋白酶可能是導(dǎo)致肺部炎癥和肺組織損傷進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)。COPD患者中可觀察到源于炎癥細(xì)胞的多種蛋白酶升高，其中組織蛋白酶可介導(dǎo)破壞肺實(shí)質(zhì)中的主要結(jié)締組織成分彈性蛋白，被認(rèn)為是肺氣腫的重要特征,而抗蛋白酶會(huì)抵消這種作用[4]。CysC是人類細(xì)胞外組織蛋白酶的主要抑制劑之一，與組織蛋白酶形成復(fù)合物，調(diào)節(jié)蛋白酶在死亡或病變細(xì)胞溶酶體的分泌或滲漏[5]。此外，組織蛋白酶在降解彈性蛋白的過程中，通過釋放捕獲轉(zhuǎn)錄生長因子-β1導(dǎo)致CysC增加，起到反饋調(diào)節(jié)的作用[6-10]。本研究中，回歸分析顯示它對(duì)診斷AECOPD是有價(jià)值的，但AECOPD組CysC水平與COPD組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示它作為單獨(dú)指標(biāo)診斷AECOPD具有一定的缺陷性，可聯(lián)合其他指標(biāo)來提高臨床診斷價(jià)值。

急性加重是造成COPD患者死亡的主要原因。目前，對(duì)AECOPD的診斷主要依據(jù)臨床癥狀，主觀性強(qiáng)，容易漏診誤診，找到敏感度和特異度高的指標(biāo)來提高

診斷的準(zhǔn)確性極為重要。如前所述，Hs-CRP、ESR、NLR及CysC均對(duì)診斷AECOPD有意義，其中NLR及CysC是臨床中容易獲得的數(shù)據(jù)，而兩者作為單一指標(biāo)診斷AECOPD的敏感度、特異度較差，具有一定的局限性。本研究結(jié)果顯示，NLR及CysC兩者聯(lián)合用于診斷AECOPD的敏感度、特異度較單一指標(biāo)顯著提高，而且NLR及CysC可從入院常規(guī)篩查的血常規(guī)及腎功能中獲取，廉價(jià)、快捷，為臨床診斷提供了又一新的手段。而Hs-CRP、ESR、NLR及CysC四者聯(lián)合檢測(cè)更是顯著提高了單一指標(biāo)診斷AECOPD的敏感度和特異度，使其敏感度達(dá)到92.2%、特異度達(dá)到98.5%，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

Hs-CRP、ESR、NLR及CysC均是與COPD有關(guān)的炎癥指標(biāo)，Hs-CRP、ESR、NLR及CysC四項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)在診斷AECOPD時(shí)具有更高的敏感性和特異性，可用于AECOPD的診斷。