王立蓉 俞謙 孟桂霞 殷國(guó)慶 王慶強(qiáng) 臧桂珍

肝硬化在臨床上是一種常見(jiàn)的疾病，其病因較多且具有地區(qū)差異，我國(guó)肝硬化的最主要病因是病毒性肝炎。研究表明，病毒性肝炎與肝硬化的相關(guān)性可高達(dá) 80%［1-2］?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP-1）、胱抑素-C（Cys-C）水平會(huì)隨著肝纖維化程度變化而出現(xiàn)變化；透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層黏連蛋白（LN）為血清肝纖維化指標(biāo)，能反映病人慢性肝臟纖維化程度。目前臨床上對(duì)肝硬化危險(xiǎn)因素的研究較多，但對(duì)病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化的相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究少見(jiàn)。因此，本研究對(duì)病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化病人的上述血清水平變化及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以期在臨床上為預(yù)防病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2017～2018年我院和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院收治的老年病毒性肝炎病人為研究對(duì)象，依據(jù)病人疾病類型分為病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化組（觀察組）和病毒性肝炎未繼發(fā)肝硬化組（對(duì)照組），每組各40例。觀察組男24例，女16例；年齡60～80歲，平均（69.1±6.1）歲。對(duì)照組男25例，女15例；年齡60～80歲，平均（68.4±5.9）歲。本研究病毒性肝炎主要為慢性乙型病毒性肝炎（HBV）和慢性丙型病毒性肝炎（HCV），其中觀察組HBV病人22例、HCV病人18例；對(duì)照組HBV病人23例、HCV病人17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60周歲；（2）病毒性肝炎診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染學(xué)分會(huì)肝功能衰竭與人工肝學(xué)組在2015年修訂的肝功能衰竭診療指南［3］與中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)在2015年修訂的丙型肝炎防治指南［4］；（3）肝硬化診斷符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的病毒性肝炎防治方案中肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性肝癌病人；（2）除HBV與HCV外其他原因引起的病毒性肝炎病人；（3）非病毒性肝炎引起的肝硬化病人；（4）合并自身嚴(yán)重免疫缺陷者。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，病人及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法 由同一名消化科護(hù)理人員采集2組病人靜脈血各5 mL，3000 r/min離心取血清后利用ELISA 法檢測(cè) MMP-2、TIMP-1、HA、PC Ⅲ、LN 水平；采用免疫比濁法檢測(cè)Cys-C水平。所有檢測(cè)操作參照試劑盒說(shuō)明書。

1.3 危險(xiǎn)因素分析 統(tǒng)計(jì)病人病毒感染情況、肝病家族史、抗病毒治療情況、保肝治療情況、是否長(zhǎng)期大量飲酒［每日乙醇攝入量超過(guò) 40 g，乙醇量（g）=飲酒量（mL）×乙醇含量（%）×0.8］、是否長(zhǎng)期大量吸煙［吸煙指數(shù)（SI）＞200，SI=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)］、是否晚睡（超過(guò)凌晨2點(diǎn)）、是否進(jìn)行身體鍛煉和勞動(dòng)情況（身體鍛煉：至少持續(xù)10 min，引起呼吸、心跳顯著增加的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)；勞動(dòng)：在工作、農(nóng)活、家務(wù)活動(dòng)中，付出較大體力，并且持續(xù)10 min以上的活動(dòng)）等信息。對(duì)病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清MMP-2、TIMP-1、Cys-C和肝纖維化指標(biāo)比較 觀察組病人血清中MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PCⅢ和LN水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。觀察組HBV、HCV老年病人血清中 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平均分別明顯高于對(duì)照組的HBV、HCV老年病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表 1 2 組血清 MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PC Ⅲ和 LN 檢測(cè)結(jié)果比較（±s， n=40）

表 1 2 組血清 MMP-2、TIMP-1、Cys-C、HA、PC Ⅲ和 LN 檢測(cè)結(jié)果比較（±s， n=40）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

組別 MMP-2（ng/L） TIMP-1（μg/mL） Cys-C（mg/L） HA（ng/mL） PC Ⅲ（ng/mL） LN（ng/mL）觀察組 1.13±0.14* 1.68±0.28* 1.03±0.10* 148.37±11.82* 15.89±1.35* 166.47±34.72*對(duì)照組 1.01±0.10 1.07±0.23 0.82±0.10 122.85±10.73 13.28±1.19 129.36±40.48

表 2 2 組 HBV、HCV 病人血清 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平比較（±s）

表 2 2 組 HBV、HCV 病人血清 MMP-2、TIMP-1、Cys C、HA、PC Ⅲ和 LN 水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

病毒感染類型 組別HBV 觀察組（n=22）對(duì)照組（n=23）HCV 觀察組（n=18）對(duì)照組（n=17）MMP-2（ng/L）TIMP-（μg/mL）Cys-C（mg/L）HA（ng/mL）PCⅢ（ng/mL）LN（ng/mL）1.14±0.15* 1.62±0.28* 1.00±0.10* 149.40±13.53* 15.72±1.60* 157.35±29.99*1.03±0.94 1.12±0.14*1.07±0.18 1.76±0.27*0.83±0.11 1.06±0.10*124.71±11.87 147.09±9.55*12.86±1.15 16.10±0.94*125.44±41.60 177.61±37.63*1.00±0.10 1.07±0.28 0.80±0.09 120.34±8.67 13.85±0.10 134.66±39.53

2.3 病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化的單因素分析 單因素分析顯示，老年病毒性肝炎病人繼發(fā)肝硬化與是否堅(jiān)持抗病毒治療和保肝治療，是否長(zhǎng)期大量飲酒和晚睡與存在顯著相關(guān)性（P＜0.05）；而與病毒感染類型、肝病家族史、是否長(zhǎng)期大量吸煙、是否進(jìn)行身體鍛煉和勞動(dòng)情況無(wú)關(guān)（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化單因素分析（n，n=40）

2.4 病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化的多因素分析 將上述經(jīng)單因素分析有意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示進(jìn)行抗病毒治療和保肝治療是病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化的保護(hù)性因素（P＜0.05），長(zhǎng)期大量飲酒和晚睡是病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化多因素分析

3 討論

肝纖維化是由于在肝損傷期間，其細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積與降解的動(dòng)態(tài)平衡被打破，主要調(diào)控因子TIMP-1和MMPs家族因子的失衡所導(dǎo)致的［6-7］。MMP-2是慢性肝臟疾病的重要標(biāo)志物，其表達(dá)水平對(duì)評(píng)估病情進(jìn)展有一定的臨床價(jià)值，肝硬化病人常高水平表達(dá)MMP-2。Cys-C可調(diào)節(jié)、抑制組織蛋白酶活性，其分子量較低，早期一直被認(rèn)為是只能作為反映腎小球?yàn)V過(guò)率的指標(biāo)，但有相關(guān)研究表明，隨肝炎病情推進(jìn)、肝纖維化程度升高，病人血清Cys-C水平也顯著升高［8］。本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，觀察組血清MMP-2、TIMP-1和Cys-C水平都顯著升高（P＜0.05），與既往研究結(jié)果符合［8-9］。

HA是一種肝細(xì)胞ECM成分，其水平的升高能加重肝臟硬變程度；LN也是一種肝細(xì)胞ECM成分，參與構(gòu)成基底膜，LN可以在肝細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)在肝竇中沉積，進(jìn)而引起肝竇毛細(xì)血管化，阻礙肝細(xì)胞物質(zhì)交換，加劇肝纖維化；PCⅢ主要反映炎癥與肝纖維合成，對(duì)肝硬化早期診斷有重要意義。本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，觀察組血清HA、PCⅢ的水平都顯著性升高（P ＜ 0.05），與既往研究結(jié)果符合［10-12］。

本研究對(duì)病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素分析結(jié)果表明，進(jìn)行抗病毒治療和保肝治療是保護(hù)因素，長(zhǎng)期大量飲酒和晚睡是病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而是否堅(jiān)持鍛煉身體、長(zhǎng)期大量吸煙與是否繼發(fā)肝硬化無(wú)關(guān)（P＞0.05）。長(zhǎng)期大量飲酒和晚睡是公認(rèn)的損害肝臟的危險(xiǎn)因素，肝病病人應(yīng)當(dāng)在堅(jiān)持治療之余，改變自己的生活習(xí)慣，為自己的肝臟減負(fù)。因此，在臨床治療老年病毒性肝炎病人時(shí)，應(yīng)重視上述因素，改變病人不良的生活習(xí)慣，以期降低病毒性肝炎病人繼發(fā)肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。