閔 敏 阮祥燕，2* 王虎生 程姣姣 羅穗豫 許仲婷 李 萌 Alfred O.Mueck，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100026；2.德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根D-72076，德國)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS) 不僅是一種影響廣大女性生殖功能障礙的婦科常見病，更是一種多系統(tǒng)、復(fù)雜的會持續(xù)影響女性一生健康的疾病[1]。其遠期合并癥有肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等[2]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，其組分包括中心性肥胖、糖代謝異常、脂代謝紊亂、高血壓等[3]，是2型糖尿病和心血管疾病的高危因素，中心環(huán)節(jié)是肥胖和胰島素抵抗。

PCOS代謝紊亂的基礎(chǔ)也是胰島素抵抗，可進一步發(fā)展為MS，將PCOS患者置于罹患心血管疾病、2型糖尿病和婦科癌癥(尤其是子宮內(nèi)膜癌)的高風(fēng)險下[4]。

PCOS患者MS患病率約是正常人群的2倍。超重和肥胖也是MS的主要決定因素[5]，在超重或肥胖型PCOS患者中篩查出MS的高危人群，并早治療有著重要意義。減體質(zhì)量是治療的核心環(huán)節(jié)，生活方式干預(yù)是一線療法[6]，但單獨應(yīng)用效果不佳；外科手術(shù)創(chuàng)傷大、費用高；藥物綜合干預(yù)治療效果較好。奧利司他(orlistat)作為目前僅有的獲批為減肥適應(yīng)證藥物，是可逆的胃腸道脂肪酶抑制劑，通過抑制飲食中三酰甘油的消化，減少脂肪的吸收，起到減輕體質(zhì)量、改善糖脂代謝的作用[7]。本研究將奧利司他與屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，每片含炔雌醇20 μg 和屈螺酮3 mg)聯(lián)合治療合并MS的超重或肥胖型PCOS患者，觀察MS組分,體質(zhì)量,性激素,肝、腎功能及MS治療有效率等指標(biāo)的變化，旨在為臨床合理用藥選擇提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年5月至2019年7月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的62例合并MS的超重或肥胖型PCOS患者為研究對象，觀察不同治療方案對MS組分，體質(zhì)量，性激素，肝、腎功能及MS治療有效率等指標(biāo)變化的影響。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理批準(zhǔn)文號：2018-KY-011-01，所有患者均簽署知情同意書自愿參加本研究。

1.2 診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2018年最新版中華醫(yī)學(xué)會《PCOS中國診療指南》[8]，參考2003年歐洲生殖和胚胎醫(yī)學(xué)會與美國生殖醫(yī)學(xué)會鹿特丹專家會議推薦的標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2.2 超重和肥胖的評判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)我國《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》[10]的定義，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

1.2.3 MS診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用2005年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)：必須條件為中心性肥胖(女性腰圍≥80 cm)；符合以下任意2項：① 三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.7 mmol/L；②高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)<1.29 mmol/L(女性)；③ 收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥85 mmHg；④ 空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥5.6 mmol/L，或已診斷為2型糖尿病者。

1.2.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：16～40歲育齡期中國女性；診斷為超重或肥胖型[BMI≥24 kg/m2，腰圍(waist circumference，WC)≥80 cm]PCOS者；合并MS。排除標(biāo)準(zhǔn)：入選前3個月使用過激素類藥物或進行過促排卵治療；有口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)、奧利司他禁忌證、過敏者；近3個月內(nèi)接受其他研究藥物者。

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法

將單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)者作為對照組；奧利司他聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)者為觀察組?？障浞胖梅謩e編好1號和2號的白球兩個，盲抓到1號球者分到對照組(n=18)，盲抓到2號球者分到觀察組(n=44)，共募集合并MS的超重或肥胖型PCOS患者62名。

1.3.2 治療方法

兩組患者均在藥物撤退性出血后或月經(jīng)來潮第5天開始服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)，1 片/d，連服3個月；觀察組加服奧利司他膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，0.12 g×21粒/盒)，3次/d，1粒/次，餐中或餐后半小時內(nèi)口服，連服3個月。所有患者服藥3個月后門診復(fù)查，比較干預(yù)前后兩組MS組分，體質(zhì)量，性激素，肝、腎功能及MS治療有效率等指標(biāo)的變化。

1.3.3 觀察指標(biāo)

測量年齡、身高、收縮壓(systolic pressure，SP)、舒張壓(diastolic pressure，DP)、體質(zhì)量、腰圍、臀圍(hip circumference，HC)、BMI，并于治療前在月經(jīng)周期第2～5天或月經(jīng)不規(guī)律者于超聲未見優(yōu)勢卵泡時抽血，治療3個月后在撤退性出血的第2～5天抽血(患者空腹≥12 h，早晨8～10時靜脈采血)測量：卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體酮(progesterone，P)、催乳素(prolactin，PRL)、總睪酮(total testosterone，TT)、游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)、TG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、FPG、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase， AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine，Cr)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基本特征比較

兩組患者的年齡、BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 研究對象的基本特征

2.2 兩組治療前、后MS組分，性激素，肝、腎功能等指標(biāo)比較

治療3個月后，兩組的體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI、LH、E2、TT、FT及LDL-C均明顯下降，SHBG、HDL-C明顯升高，F(xiàn)PG觀察組下降，對照組升高。其中觀察組體質(zhì)量、BMI、LDL-C、FPG變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組治療前、后各項指標(biāo)比較

續(xù)表2

2.3 兩組MS治療有效率比較

治療后兩組MS治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 兩組MS治療有效率比較

3 討論

3.1 不同干預(yù)措施對合并MS的超重或肥胖型PCOS者MS各組分、體質(zhì)量的影響

PCOS合并血脂異常的比例為70%，是正常健康人群的3～5倍[12]，最常見的血脂代謝表現(xiàn)為TC、TG、LDL-C濃度升高，HDL-C濃度降低。血脂異常是MS的重要環(huán)節(jié)，也是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 (以下簡稱冠心病)的主要危險因素之一。HDL-C是動脈粥樣硬化的保護因素，其濃度降低是發(fā)生冠心病的高危風(fēng)險因素之一；LDL-C是動脈粥樣硬化進程中的主要脂蛋白，其濃度升高是心血管疾病發(fā)生和死亡的最危險因素之一；TC、TG 濃度升高起著促進LDL-C或拮抗HDL-C的作用。

減肥和保持理想體質(zhì)量是MS重要的預(yù)防和治療策略。奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的減肥藥物[13]，具有良好的安全性[14]，可長期應(yīng)用。其減輕體質(zhì)量并改善中心性肥胖的效果明確，同時能降血糖、血脂、血壓并改善胰島素抵抗[15]。本研究結(jié)果印證了這一點，觀察組的體質(zhì)量、BMI、LDL-C、FPG變化程度大于對照組，其中FPG觀察組下降，對照組升高；觀察組的SP、DP和TC治療后均大幅下降。奧利司他綜合干預(yù)減輕體質(zhì)量、降血脂血糖的效果比單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)好。

3.2 不同干預(yù)措施對合并MS的超重或肥胖型PCOS者性激素濃度及肝、腎功能的影響

SHBG在肝臟中合成，雄激素濃度升高下調(diào)SHBG的合成[16]。本研究結(jié)果顯示，奧利司他綜合干預(yù)和單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后TT、FT均明顯降低，SHBG大幅升高，表明兩組降雄激素效果都很好；但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也可能與樣本量小有關(guān)，待后續(xù)進一步研究。兩組患者治療后肝、腎功能無明顯變化，表明兩種方案都不損傷肝、腎功能；觀察組治療后BUN下降明顯應(yīng)是體質(zhì)量大幅減輕所致。

3.3 不同干預(yù)措施對合并MS的超重或肥胖型PCOS者MS治療有效率的影響

30%～70%的PCOS者肥胖，而中心性肥胖是MS診斷的必備條件[17]，MS的患病率通常與肥胖的患病率相對應(yīng)[18]，尋求有效的減重療法有助于降低MS患病率，減重效果好者MS治療有效率高。本研究結(jié)果顯示，奧利司他綜合干預(yù)與單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后MS治療有效率都較高、奧利司他綜合干預(yù)能有效防治MS的發(fā)生、發(fā)展，但治療后兩組MS治療有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量小有關(guān)，有待擴大樣本量進一步研究。

如何預(yù)防和干預(yù)MS及其相關(guān)慢性病的發(fā)生發(fā)展已成為世界范圍內(nèi)不斷升級的公共衛(wèi)生問題，選擇良好的藥物對疾病治療及患者整體健康具有深遠的意義。本研究結(jié)果表明，奧利司他綜合干預(yù)能顯著降低合并MS的超重或肥胖型PCOS婦女的體質(zhì)量、血脂、血糖和血壓，對防治MS血清學(xué)組分異常發(fā)生、發(fā)展的效果顯著優(yōu)于單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)組，有助于預(yù)防和延緩心血管疾病及糖尿病等遠期合并癥的發(fā)生。