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        調(diào)節(jié)性B淋巴細胞在自身免疫性肝炎發(fā)生發(fā)展中的作用機制

        2020-07-21 12:07:30向曉星
        臨床肝膽病雜志 2020年7期
        關(guān)鍵詞:免疫調(diào)節(jié)亞群淋巴細胞

        童 聰,向曉星

        1 揚州大學(xué),江蘇 揚州 225009;2 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,江蘇 揚州 225001

        B淋巴細胞是適應(yīng)性免疫的重要組成環(huán)節(jié)之一,具有產(chǎn)生抗體、分泌多種細胞因子調(diào)節(jié)自身免疫的作用。根據(jù)其作用可分為效應(yīng)B淋巴細胞和調(diào)節(jié)性B淋巴細胞(regulatory B cells,Breg),其中Breg有類似調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(regulatory T cells,Treg)的負(fù)性調(diào)節(jié)功能,參與維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。研究[1]發(fā)現(xiàn)Breg可以通過產(chǎn)生多種細胞因子,如IL-10、IL-35、TGFβ等發(fā)揮其負(fù)性調(diào)節(jié)作用,還可以通過多種膜表面分子如人凋亡相關(guān)因子配體(FasL)、細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體配體(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor ligand,GITRL)作用于其他免疫細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用[2]。目前多項研究[3-4]證實Breg在自身免疫性肝炎(AIH)發(fā)病機制中起著重要的作用,但尚未見詳細的報道。本文將圍繞Breg的分類及表型,與AIH的關(guān)系及Breg作為治療靶標(biāo)的可能性作一綜述。

        1 Breg的特征

        1.1 Breg的發(fā)現(xiàn) 1974年,Katz等[5]通過豚鼠遲發(fā)超敏反應(yīng)模型的研究發(fā)現(xiàn)了B淋巴細胞具有免疫調(diào)節(jié)的作用。1996年,Wolf等[6]通過先天B淋巴細胞缺乏的小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型,首先提出B淋巴細胞的調(diào)節(jié)功能。隨后Mizoguchi等[7]通過小鼠炎癥性腸病模型表明了B淋巴細胞具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能,并首次提出“Breg”概念。2008年,Yanaba等[8]發(fā)現(xiàn)分泌IL-10的B淋巴細胞亞型,故稱之B10細胞。2010年,Blair等[9]首次證實人外周血中存在可分泌IL-10的B淋巴細胞,表面標(biāo)志CD19+CD24hiCD38hi。此后越來越多的人把目光放到了Breg上,對Breg的了解也在不斷加深。

        1.2 Breg的分化及亞群 Breg的生成受一些因素影響,Toll樣受體對Breg的分化起著重要的作用,Toll樣受體9能夠與非甲基化CpG基序結(jié)合,刺激Breg產(chǎn)生IL-10。Mizoguchi等[7]通過小鼠炎癥性腸病模型表明了CD80和CD86對Breg有一定的作用。CD40的表達影響B(tài)淋巴細胞免疫耐受的產(chǎn)生,CD40與CD154相交聯(lián)是激活Breg的基本路徑之一[10]。除此之外,Breg的分化還受B淋巴細胞抗原受體、IL-7R、CD21等其他信號的參與[11]。人外周血中目前發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)的Breg見表1,隨著對Breg的研究,人們發(fā)現(xiàn)不同的情況(不同的疾病、不同的刺激、不同的對象等)下,表現(xiàn)出免疫抑制的B淋巴細胞的表面標(biāo)志不完全相同。Breg是一個異質(zhì)性群體,在獨特的亞群之間具有多種表型和功能差異,所以目前對Breg的特異性表型有待進一步的研究。

        1.3 Breg的生物學(xué)效應(yīng) Breg主要通過分泌IL-10、IL-35、TGFβ等抑炎因子來發(fā)揮其負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能。研究[17]表明,Breg通過分泌IL-10下調(diào)自身CD86表達,進而抑制Th的活化。Wei等[18]在病毒性心肌炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn),Breg通過下調(diào)T-bet和RORγtmRNA的表達從而降低Th1和Th17的比例。Breg也可通過分泌IL-10或直接作用于CD8+T淋巴細胞。據(jù)研究[19]報道,Breg通過分泌IL-10抑制T淋巴細胞的分化及IFNγ的分泌從而抑制免疫反應(yīng)。其次,Breg可分泌TGFβ誘導(dǎo)PD-L1hiBreg分化及促進Treg的產(chǎn)生發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能[20]。Hussain等[21]研究表明,Breg可以通過產(chǎn)生IL-35誘導(dǎo)Breg, 促進IL-10以及IL-35的分泌,產(chǎn)生的IL-35還可作用于T淋巴細胞, 誘導(dǎo)Foxp3+Treg細胞群來抑制炎癥。Shen等[22]在沙門氏菌感染的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),缺乏IL-35的B淋巴細胞可導(dǎo)致小鼠脾臟中巨噬細胞數(shù)量增多,提示Breg對巨噬細胞存在負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

        表1 Breg的亞型及表型

        Breg也可以通過膜表面分子FasL、PDL-1和GITRL調(diào)節(jié)免疫。B10細胞調(diào)節(jié)功能部分由Fas/FasL途徑介導(dǎo),最近有研究[23]報道,抗FasL抗體可部分拮抗Breg對CD4+T淋巴細胞增殖的抑制作用,離體實驗則發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的Bregs通過高表達FasL可直接介導(dǎo)活化的B淋巴細胞凋亡[24]。最近有研究[25]報道表達PD-1的B淋巴細胞通過PD-1/PD-L1依賴性途徑抑制CD4+和CD8+T淋巴細胞,PD-L1hiB淋巴細胞通過改變下游信號通路抑制濾泡性輔助性T淋巴細胞(follicular helper T cells,Tfh)的分化[2],而Tfh與漿細胞分化、B淋巴細胞增殖密切相關(guān)。GITR/GITRL通路在Breg調(diào)節(jié)免疫中也起到一定的作用,Meiler等[26]在動脈粥樣硬化小鼠模型中發(fā)現(xiàn)Breg通過GITR/GITRL通路調(diào)節(jié)CD4與Treg之前平衡來減輕炎癥,起到保護作用。

        2 Breg在AIH中的作用機制

        AIH是一種自身免疫性疾病,表現(xiàn)為自身抗體陽性、高血清IgG/γ-球蛋白血癥和界面性肝炎[27],其發(fā)病機制仍不清。既往研究[28]認(rèn)為AIH主要是由T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫疾病。Th0在不同細胞因子的作用下分化為Treg、Th1、Th2及Th17。Th1通過分泌TNFα、IL-2等細胞因子促進細胞毒性T淋巴細胞活化,生成IFNγ作用于肝細胞,引起肝損傷。Th2促進B淋巴細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體,參與AIH的發(fā)生發(fā)展[29]。Th17可以通過分泌IL-17誘導(dǎo)多種炎性因子產(chǎn)生,引起組織損傷。而Treg通過分泌IL-10、TGFβ等免疫抑制性細胞因子,或直接接觸抑制、分泌穿孔素、顆粒酶產(chǎn)生負(fù)向免疫調(diào)控的作用抑制效應(yīng)T淋巴細胞增殖與分化[30]。Treg數(shù)量和功能受損,導(dǎo)致免疫抑制作用下降是AIH發(fā)病的重要機制。但近幾年越來越多的證據(jù)[3]表明Breg細胞具有Treg細胞相似的免疫調(diào)節(jié)功能,在AIH的發(fā)病機制中起著重要的作用。

        2.1 Breg的數(shù)量 Tfh是Th一個特別的亞群,主要參與自身反應(yīng)性B淋巴細胞的分化、成熟及抗體的分泌,有研究表明CD25+Foxp3+Tfh細胞具有促進Breg細胞分化的能力。Ma等[31]比較AIH小鼠與健康小鼠血清Tfh細胞百分率,發(fā)現(xiàn)AIH小鼠血清Tfh細胞百分率顯著高于健康對照組。田佳駿等[32]發(fā)現(xiàn)AIH患者體內(nèi)抑制性細胞因子IL-10水平降低,同時對AIH患者及對照組外周血進行流式細胞術(shù)檢測,結(jié)果顯示AIH組CD19+IL-10+細胞占比低于對照組,后對B淋巴細胞亞群進行檢測,AIH組CD19+CD24hiCD38hiBreg、CD19+CD24hiCD27+Breg占比均低于對照組。提示AIH發(fā)病過程中IL-10等抑炎因子分泌減少可能與Bregs數(shù)量及功能降低相關(guān)。

        2.2 Breg的功能 目前,B淋巴細胞在AIH中發(fā)揮的作用逐漸引起學(xué)者的關(guān)注。Béland等[4]的研究表明,在小鼠AIH模型中用CD20抗體清除B淋巴細胞既可以預(yù)防AIH,又可以對已發(fā)病的小鼠起到緩解作用,表明B淋巴細胞對AIH的誘導(dǎo)和進展都起到一定的作用。而Liu等[3]在小鼠AIH模型中發(fā)現(xiàn),B淋巴細胞缺乏引起炎癥加重,Breg通過上調(diào)CD11b的表達抑制CD4+T淋巴細胞的增殖及IFNγ的分泌從而減輕炎癥。進一步研究[33]發(fā)現(xiàn)Tim-1+Breg通過調(diào)節(jié)Th1/Th17細胞與Foxp3+Tregs和一類適應(yīng)性調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群之間的平衡緩解小鼠炎癥,Tim-1可能是AIH的B淋巴細胞靶向療法的重要治療靶標(biāo)。此外,Breg還可以通過直接分泌細胞因子來發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用,在小鼠AIH模型中,分泌IFNγ及TNFα的B淋巴細胞增多,而分泌IL-10的B淋巴細胞數(shù)量減少[4],IFNγ作用于肝細胞,引起肝損傷,Breg在AIH究竟扮演什么樣的角色目前仍需要繼續(xù)研究。

        3 結(jié)語

        綜上所述,Breg在不同的亞群之間具有多種表型和功能差異,其獨特表型和特異性標(biāo)志物尚不明確,關(guān)于Breg的作用機制及是否與AIH疾病嚴(yán)重程度相關(guān)還有待研究的深入。Breg與AIH的相關(guān)性提示其在AIH發(fā)病及發(fā)展中起到一定的作用,通過對Breg的研究可以探求AIH發(fā)病機制新的角度,對開展AIH新的治療策略有一定的意義。

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