駱華春，傅志超，馮靜，沈志勇，應文敏，蔡履娟，程惠華

0 引言

食管癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在中國呈現升高趨勢[1-2]。食管癌腦轉移（brain metastases from esophageal squamous cell carcinoma,BM-ESCC）的發(fā)病率比其他腫瘤低[3-4]，其治療方案的選擇尚存在爭議[3]。對于預期生存期短的腫瘤患者，治療方案主要以緩解癥狀和提高生活質量為主[5]，對于預期生存期長的腫瘤患者則主要關注腫瘤控制率和遠期不良反應。如何有效預測食管癌腦轉移患者的預后及制定合理的治療方案是此類患者獲得更大生存獲益的關鍵[6]。本研究探討食管鱗癌腦轉移患者的臨床特征、影響因素及其對生存的影響，以期為指導生存和預后評估提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2000年12月—2015年12月我院共收集初治的食管癌患者8673例。納入標準：（1）經組織病理學確診為鱗狀細胞癌；（2）磁共振確診顱內存在轉移灶。排除標準：（1）病理信息不完整；（2）伴有原發(fā)第二腫瘤。最終共67例食管鱗癌伴腦轉移患者納入研究，其中31例顱內轉移灶1個、24例顱內轉移灶2個、12例顱內轉移灶≥3個；單一顱內轉移22例，同時伴有其他重要臟器轉移45例；TNM分期采用國際抗癌聯(lián)盟（UICC）食管癌分期標準。T分期：由于Tis和T4病例數過少，將Tis和T1的患者例數合并，T3和T4的患者例數合并；N分期：N0與N1合并，其余一般資料見表1。本研究中所有研究對象均簽署知情同意書，并經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

單一顱內轉移灶患者中，有3例接受手術切除，并于術后補充全腦放射治療，照射劑量40 Gy/20 f；其余19例患者接受單純放射治療，顱內轉移灶總劑量56～60 Gy。伴有其他重要臟器轉移患者中，17例未行手術或放射治療，22例接受全腦放療，6例接受全腦放療后顱內轉移灶局部推量放療（劑量同前）。

1.3 隨訪

截至2017年6月31日，中位隨訪時間22月，67例食管鱗癌腦轉移患者隨訪率100%，中位生存時間為9.65月（0～30月）。采用門診或者電話隨訪方式，每3月隨訪一次，詳細記錄患者的臨床資料和生存狀況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學數據分析，計數資料用構成比和率來描述，組間比較采用卡方檢驗，食管鱗癌腦轉移的主要危險因素采用Logistic回歸分析，生存曲線分析采用Kaplan-Meier法和Log rank法，Cox回歸模型進行多因素預后分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腦轉移灶數量與食管鱗癌腦轉移患者臨床病理特征的相關性

結果顯示：不同T、N分期患者的腦轉移發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003、0.000）。T、N分期越晚，腦轉移發(fā)生率越高；不同性別、年齡、食管腫瘤部位的腦轉移發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 食管鱗癌腦轉移的主要危險因素

Logistic回歸分析結果顯示：N2、N3是食管鱗癌患者腦轉移的獨立危險因素，N0+N1的腦轉移風險較小（P<0.05）；隨著T分期的增加，腦轉移風險的趨勢增加，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 Logistic回歸分析食管鱗癌腦轉移的主要危險因素Table 2 Logistic regression analysis of major risk factors for brain metastases from esophageal squamous cell carcinoma

2.3 食管鱗癌腦轉移患者的生存曲線分析

Kaplan-Meier法和Log rank法分析結果顯示：腦轉移瘤數量為1的患者生存期顯著優(yōu)于腦轉移瘤數量為2和3的患者，見圖1A。將N分期作為獨立危險因素進行分層分析，結果顯示N0+N1患者的生存優(yōu)于N2患者，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；N0+N1患者和N2患者的生存優(yōu)于N3患者，且差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見圖1B。

圖1 不同腦轉移數量(A)和N分期(B)的食管鱗癌患者生存分析Figure 1 Survival analysis of esophageal squamous cell carcinoma patients with different number of brain metastases(A) and N stages(B)

2.4 食管鱗癌腦轉移患者預后影響因素的多因素分析

Cox回歸模型多因素預后分析顯示：T3+T4、N3、是否做全腦放療是影響食管鱗癌腦轉移患者的獨立預后因素（P<0.05），見表3。

表3 食管鱗癌腦轉移患者預后因素的Cox多因素風險回歸分析Table 3 Cox multivariate risk regression analysis of prognostic factors in esophageal squamous cell carcinoma patients with brain metastasis

3 討論

食管癌腦轉移的發(fā)生率低[7-8]。本研究中同期食管癌腦轉移發(fā)生率為0.77%，高于Cavanna等[9]報道的胃癌腦轉移發(fā)生率0.16%～0.69%，病理類型、種族和飲食習慣是主要原因[10-11]，但不同病理類型發(fā)生腦轉移的病理機制、不同種族食管癌患者是否存在不同腦轉移相關驅動基因，尚需進一步研究。在有腦轉移的患者中，約67.2%的患者同時伴有多發(fā)臟器轉移，這與既往的研究結果[12]類似。本研究結果顯示食管鱗癌腦轉移患者T分期、N分期與腦轉移瘤數量呈正比，說明臨床分期晚更易發(fā)生腦轉移。一項有關術后病理完全緩解率與預后的關系研究證實，T分期越高，臨床病理緩解率越低，且發(fā)生腦轉移的風險也越高[13]。因此，也進一步證實T分期是評價是否出現腦轉移的預后影響因素之一，但其敏感度和特異性尚需進一步研究。不同性別和不同腫瘤位置之間無明顯差異，考慮食管鱗癌腦轉移仍以腫瘤細胞的生物學行為為主，與患者的生理特征無相關性。針對食管癌患者，腦轉移多發(fā)生于食管癌確診后1年，且根據神經癥狀及相關體征進行影像學評估[14]。

本研究中T3以上、N3以上發(fā)生腦轉移瘤數量≥2分別占72.7%和61.5%，因研究樣本量的原因，將T3+T4進行合并統(tǒng)計，可能會對研究結果造成一定偏倚。按照Ⅰ～Ⅳ期的評估方法是否更準確，尚需擴大樣本量進一步研究。T分期是食管鱗癌進展期的重要標志，T分期越晚，發(fā)生轉移的概率越大[15]。本研究中Logistic回歸分析結果顯示食管鱗癌腦轉移患者T分期越晚，腦轉移風險有增加的趨勢，但并未出現統(tǒng)計學差異，可能與樣本量偏少有關。N分期對食管癌的治療方案選擇具有重要意義，是評價包括紫杉醇為主要化療方案等治療方法預后的獨立危險因素[16]，本研究也得到類似結果。N0+N1的腦轉移風險顯著低于N2和N3患者，說明N分期較T分期更能有效評價預后，與Sepesi等[17]的研究結論一致，對N分期進行分層的預后分析也進一步證實了該結論。本研究中食管鱗癌腦轉移患者的中位生存時間為9.65月，高于Kothari等[18]報道的5月，與宋欣等[19]的結論類似，考慮與納入研究對象的病理類型相關，歐美主要以腺癌為主，亞洲主要以鱗癌為主[20]。另外，本研究發(fā)現腦轉移瘤個數與遠期生存呈正比，既往研究結論中并未考慮腦轉移瘤數量的因素[18-19]，這可能會對結果造成一定偏倚。

包括食管癌在內的實體瘤腦轉移的治療方式主要有全腦放療、立體定向放射治療和手術等，不同的治療方式對1～4個轉移灶的腦轉移瘤中并不造成生存差異[21]。本研究發(fā)現全腦放療可明顯降低食管鱗癌腦轉移患者的死亡風險，考慮全腦放療可以提高轉移瘤的局控率、抑制顱內微小轉移灶和降低神經死亡有關[22]，與既往的研究結論[23-24]類似。原發(fā)食管腫瘤的T分期和N分期與死亡風險呈正比，說明消化道腫瘤的腫瘤體積負荷與預后密切相關[25-26]。因食管鱗癌腦轉移發(fā)病率低，納入研究對象少，且未進一步研究包括HER-2等基因過表達與食管癌腦轉移的相關性[27]，這是本研究的主要缺陷。

綜上，食管鱗癌腦轉移患者的腦轉移瘤數量與T分期和N分期密切相關，T分期與N分期越晚，發(fā)生腦轉移的風險越大，尤其應關注N分期。腦轉移瘤數量越少，預后越好；同時，食管腫瘤的N分期越早，預后越好。食管鱗癌腦轉移患者行全腦放療可明顯降低死亡風險。