謝玉華，李升錦

0 引言

肺癌全球死亡率在所有惡性腫瘤中居首位，其總體發(fā)病率呈下降趨勢，腫瘤譜也發(fā)生了變化，腺癌已超過鱗癌成為發(fā)病率第一位的肺癌[1]，但肺部罕見惡性腫瘤卻缺乏研究及關(guān)注。RARECARE（The Surveillance of Rare Cancers in Europe）項目定義每年發(fā)病率小于6/100000的腫瘤為罕見腫瘤,并制定了罕見腫瘤清單。肺部罕見惡性腫瘤侵襲性強、惡性程度高、預(yù)后差，治療進展緩慢[2]?，F(xiàn)有文獻對肺部罕見惡性腫瘤的研究多局限于單中心、小樣本量的回顧性分析，且可能存在轉(zhuǎn)診偏倚。本研究提取了SEER（Surveillance Epidemiology and End Results）數(shù)據(jù)庫2004—2015年間，經(jīng)病理確診為肺部原發(fā)性罕見惡性腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)，探討肺部罕見惡性腫瘤病理類型構(gòu)成、發(fā)病趨勢及不同病理類型的預(yù)后，以期為該類腫瘤的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

根據(jù)RARECARE項目制定的罕見腫瘤清單，從SEER數(shù)據(jù)庫中選取確診為肺部罕見惡性腫瘤患者的資料進行回顧性分析。病理類型分類參照2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）肺部腫瘤分類。由于SEER數(shù)據(jù)庫在2004年以前美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）的TNM分期數(shù)據(jù)缺失較多，故本研究選取患者的診斷時間限于2004—2015年。根據(jù)AJCC制定的第6版肺癌TNM分期系統(tǒng)進行分期。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實為肺部罕見惡性腫瘤；（2）僅有一個原發(fā)性腫瘤；（3）能獲取隨訪時間。為盡可能獲取到最大樣本量以及計算各病理類型構(gòu)成比，所有原發(fā)部位（左肺、右肺、原發(fā)部位未知）、分期（Ⅰ～ⅢA、ⅢB～Ⅳ、分期未知）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有轉(zhuǎn)移、無轉(zhuǎn)移、未知）的患者都納入研究。

1.2 分析指標(biāo)

對2004—2015年肺部罕見惡性腫瘤的構(gòu)成及發(fā)病趨勢進行描述性分析；評估的終點為總生存期，定義為自確診之日至末次隨訪日期或死亡日期，以月為單位。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計分析。Kaplan-Meier法計算1、3、5年生存率、中位生存時間及繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征

共納入13428例患者，占同期所有經(jīng)病理確診的肺原發(fā)性惡性腫瘤的3.5%。其中男性占57.1%，女性42.9%，男:女為1.33:1，唾液腺型惡性腫瘤發(fā)病率與性別無關(guān)，其余各類型肺部罕見惡性腫瘤男性發(fā)病率高于女性。優(yōu)勢發(fā)病人群為中老年人，92%的患者診斷年齡≥50歲。除唾液腺型惡性腫瘤、淋巴上皮瘤樣癌外，其余類型惡性腫瘤在診斷時半數(shù)以上已處于ⅢB～Ⅳ期，其中處于ⅢB～Ⅳ期的大細(xì)胞癌高達65.3%。53.2%的患者診斷時已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高（58.0%），見表1。

2.2 各病理構(gòu)成類型比及發(fā)病趨勢

所有組織來源中，上皮性腫瘤、間質(zhì)性腫瘤及異位性腫瘤分別占所有肺部罕見惡性腫瘤的94.30%、5.38%、0.31%，分別占同期所有肺部惡性腫瘤的3.30%、0.19%、0.01%。大細(xì)胞癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、唾液腺型惡性腫瘤、淋巴上皮瘤樣癌、間質(zhì)性腫瘤、異位來源性腫瘤的構(gòu)成比分別為49.00%、32.31%、10.23%、2.49%、0.28%、5.38%、5.38%，在同期所有肺部惡性腫瘤中的構(gòu)成比分別為1.72%、1.13%、0.36%、0.09%、0.01%、0.19%、0.01%，各病理亞型腫瘤的構(gòu)成比見表2。2004—2015年大細(xì)胞癌的新發(fā)病例比例逐年下降，由2004年的3.56%下降至2015年的0.48%；腺鱗癌比例緩慢上升，由2004年的0.84%上升至2015年的1.25%，并在2011年及之后超過大細(xì)胞癌，成為肺部罕見惡性腫瘤中發(fā)病順位第一的腫瘤，其余各病理亞型惡性腫瘤構(gòu)成比趨于穩(wěn)定，見圖1。

表1 各病理亞型腫瘤的一般特征 (n(%))Table 1 General characteristics of each pathological subtype of tumors (n(%))

2.3 各病理亞型的生存率

所有患者的1、3、5年生存率分別為39.98%、21.97%、16.86%，中位生存時間8月。大細(xì)胞癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、唾液腺型腫瘤、淋巴上皮瘤樣癌、間質(zhì)性腫瘤、異位來源性腫瘤的5年生存率分別為11.42%、21.01%、16.12%、66.83%、58.84%、24.13%、13.15%。中位生存時間分別為6、12、5、123、83、9、5月，各病理亞型的生存情況見表2，生存曲線見圖2。

3 討論

圖1 2004—2015年肺部罕見惡性腫瘤各病理亞型的發(fā)病趨勢Figure 1 Incidence trends of rare lung malignancies with different pathological type from 2004 to 2015

肺癌是目前死亡率最高的癌癥，也是導(dǎo)致男性傷殘調(diào)整壽命年最高的惡性腫瘤[3-4]。目前缺乏系統(tǒng)性的對肺部罕見惡性腫瘤癌譜變化及生存期情況的研究。

結(jié)果顯示，初診的肺部罕見惡性腫瘤占同期診斷的所有肺部惡性腫瘤的比例逐年下降，其中大細(xì)胞癌的比例下降最明顯。本研究納入的所有患者5年總體生存率為16.86%，中位生存時間為8月，明顯低于鱗癌及腺癌[5-6]。此類腫瘤因侵襲性強、惡性程度高、診治困難、缺乏新藥臨床試驗等導(dǎo)致總體預(yù)后差[2]。近年來靶向治療成為晚期非小細(xì)胞肺癌的有效治療手段，然而Shukuya等[7]的一項匯總分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變在肺部罕見惡性腫瘤患者中的檢出率為2.0%，明顯低于腺癌。此外，攜帶EGFR突變的肺部罕見惡性腫瘤患者更易發(fā)生除19外顯子缺失及21L858R突變外的少見突變類型。Hwang等[8]研究發(fā)現(xiàn)大細(xì)胞癌的KRAS基因突變率高于腺癌。這些分子學(xué)研究結(jié)果表明，肺部罕見惡性腫瘤驅(qū)動基因突變率低，并且發(fā)生耐藥突變的比例較高，導(dǎo)致靶向藥物在這些腫瘤中應(yīng)用受限。

表2 不同病理類型肺部罕見惡性腫瘤患者的構(gòu)成比及生存率Table 2 Composition ratio and survival of rare primary lung malignancy patients with different pathological types

圖2 各病理類型肺部罕見惡性腫瘤的生存曲線Figure 2 Survival curves of rare lung malignancy patients with different pathological subtypes

初診的大細(xì)胞癌在所有肺部惡性腫瘤中的比例由2004年的3.56%下降至2015年的0.48%，期間總的構(gòu)成比（1.70%）比文獻報道的3%低[9]，分析原因是本研究中病理分類參照2015年WHO標(biāo)準(zhǔn)，與2004年版WHO分類比較，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及淋巴上皮瘤樣癌不再歸為大細(xì)胞癌的亞型。另外隨著免疫組織化學(xué)的發(fā)展，有鱗或腺狀免疫標(biāo)志物陽性的大細(xì)胞癌被重新歸類為鱗狀細(xì)胞癌或腺癌，例如TTF-1陽性的大細(xì)胞癌歸類為腺癌，P63陽性則歸類為鱗狀細(xì)胞癌[10]，故本研究的結(jié)果更能反映大細(xì)胞癌在所有肺部惡性腫瘤中的實際比例。大細(xì)胞癌在各病理亞型中5年生存率最低，與易早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期晚有關(guān)。大細(xì)胞癌缺乏腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌的組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞學(xué)及免疫組織化學(xué)等方面特征，具有明顯的組織學(xué)異質(zhì)性，故應(yīng)盡可能作免疫組織化學(xué)檢查、完善驅(qū)動基因篩查以確定其類型，以制定對其合理、有效的治療方案。

大細(xì)胞癌對放化療反應(yīng)差，外科手術(shù)是主要治療手段，但由于診斷時多處于晚期，失去手術(shù)機會，因此開發(fā)新的治療方式顯得尤為重要。目前在大細(xì)胞癌組織中檢測到的基因突變包括EGFR、KRAS、BRAF等[11-12]。同時大細(xì)胞癌具有獨特的生物學(xué)特性，如Chan等[13]發(fā)現(xiàn)，大細(xì)胞癌中TP53、RTK/RAS/RAF通路、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因、WNT通路的突變率分別為96%、52%、52%、8%，但靶向這些突變基因的藥物開發(fā)非常困難，療效有待進一步研究。Chan等[13]還同時發(fā)現(xiàn)80%的大細(xì)胞癌患者PD-1表達陽性，PD-1表達大于50%的患者約占40%，故建議大細(xì)胞癌患者檢測PD-L1表達情況，可能通過免疫治療延長生存期。

本研究發(fā)現(xiàn)，腺鱗癌的新發(fā)比例在2004年至2015年間緩慢上升，并在2011年及之后超過大細(xì)胞癌，成為肺部罕見惡性腫瘤中發(fā)病順位第一的腫瘤。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，腺鱗癌定義為腫瘤組織中同時含有腺癌和鱗癌兩種惡性組織成分，并且任一成分至少占全部腫瘤的10%，必須通過手術(shù)標(biāo)本作出診斷。隨著胸部CT在健康體檢中的普及，早期肺癌檢出率上升，手術(shù)機會大，從而增加腺鱗癌診斷的比例。非小細(xì)胞肺癌為一組具有高度組織學(xué)異質(zhì)性的疾病，腺癌中可出現(xiàn)鱗狀分化的病灶，腫瘤周圍可出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞化生，同時鱗狀細(xì)胞癌中可出現(xiàn)假腺樣結(jié)構(gòu)[14]，造成光學(xué)顯微鏡下識別兩種腫瘤細(xì)胞的難度增加。近年來隨著免疫組織化學(xué)及分子遺傳學(xué)的進展，它們可輔助鑒別光學(xué)顯微鏡下難以辨別的腺癌及鱗癌細(xì)胞，使新診斷的腺鱗癌比例上升。

腺鱗癌侵襲性強，半數(shù)以上的患者在診斷時已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Filosso等[15]發(fā)現(xiàn)腺鱗癌的生存率明顯低于鱗癌及腺癌，行根治性切除術(shù)的Ⅰ期腺鱗癌患者的3年及5年生存率與ⅢA期腺癌及鱗癌患者的生存率接近。手術(shù)和化療是其主要治療手段，術(shù)后輔助化療是降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險的重要因素。由于發(fā)病率低，現(xiàn)有文獻關(guān)于肺腺鱗癌基因突變的研究結(jié)果存在較大差異。Wang等[16-17]發(fā)現(xiàn)肺腺鱗癌中存在多個基因異常，包括EGFR、KRAS、HER2、ALK融合基因、RET融合基因、AKT1基因E17K突變，這些驅(qū)動基因可以作為靶向治療的參考依據(jù)。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對具有經(jīng)典EGFR突變患者的療效與肺腺癌相當(dāng)，但42.1%的患者在使用第一代EGFR-TKI治療后繼發(fā)T790M突變[17]。但也有研究表明，肺腺鱗癌預(yù)后與EGFR突變無明顯關(guān)系，而與性別、病理亞型、TNM分期有關(guān)。腺、鱗兩種成分相當(dāng)者預(yù)后與腺癌成分為主者相當(dāng)，但較鱗癌成分為主者差，且腺癌成分中腺泡型腺癌預(yù)后更好[18]。但Zhao等[19]發(fā)現(xiàn)兩種成分比例相當(dāng)者預(yù)后更佳。免疫治療方面，Shi等[20]發(fā)現(xiàn)肺腺鱗癌患者PD-L1表達陽性率為39.22%，高于腺癌（13.53%）及鱗癌（28.92%），故建議檢測肺腺鱗癌患者PD-L1表達情況，篩選出可能獲益人群。

上皮來源的其他惡性腫瘤新發(fā)病例趨于穩(wěn)定，與文獻報道一致[21-23]。肉瘤樣癌的病理亞型以梭形細(xì)胞癌及多形性癌為主，肺母細(xì)胞癌發(fā)病率最低。唾液腺型腫瘤中黏液表皮癌發(fā)病率最高，其次為腺樣囊性癌，上皮肌上皮癌所占比例極低，其男女發(fā)病率無明顯差異。

肺部間質(zhì)性腫瘤起源于肺間質(zhì)、支氣管壁、支氣管基質(zhì)、血管壁等中胚層組織，分為滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤、神經(jīng)源性腫瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤等多個組織學(xué)亞型，臨床十分罕見，文獻報道多為小樣本的回顧性研究或個案報道[24]。本研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性腫瘤占同期所有肺部惡性腫瘤的0.19%，年發(fā)病率趨于穩(wěn)定，與報道一致[23]。手術(shù)是其主要治療手段，聯(lián)合放療及化療能提高生存率，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑小于5 cm是預(yù)后良好的指標(biāo)[25]。本研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性腫瘤的5年生存率為24.13%，優(yōu)于大細(xì)胞癌、腺鱗癌及肉瘤樣癌?？赡芘c其診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較以上腫瘤低有關(guān)。同時間質(zhì)性腫瘤在50歲以下人群中的發(fā)病率高于大細(xì)胞癌、腺鱗癌及肉瘤樣癌，因該類人群合并高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的比例更低，且手術(shù)耐受性更高，故預(yù)后相對以上三類腫瘤較好。但患者的總體預(yù)后仍不理想，5年生存率明顯低于腺癌（58.0%）、鱗癌（40.8%）[6]及來源于四肢的軟組織肉瘤（71%）[25]。

異位來源性腫瘤十分罕見，12年間僅發(fā)現(xiàn)42例，既往相關(guān)的研究多為個案報道，無相關(guān)5年生存率報道。本研究結(jié)果提示異位來源性腫瘤的預(yù)后僅優(yōu)于大細(xì)胞癌，5年生存率為13.15%，中位生存時間僅5月。

總之，目前對肺部罕見惡性腫瘤的認(rèn)識存在局限性，由于其診斷困難、缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案、缺乏新的臨床試驗，以及驅(qū)動基因突變率低、易發(fā)生耐藥突變等原因?qū)е驴傮w預(yù)后差。本研究以期引起醫(yī)務(wù)人員對肺部罕見惡性腫瘤的重視，加強基礎(chǔ)及臨床方面的研究，延長肺部罕見惡性腫瘤患者生存時間，從而提高肺部惡性腫瘤的總體生存率。