王雪 ，袁芃，岳健，司怡然，胡南林，鄭方超，姜培娣

0 引言

免疫檢查點是人類免疫系統(tǒng)控制免疫反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICPi）可阻斷免疫檢查點相關(guān)蛋白活性，增強T細胞的免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，來消除腫瘤。目前，臨床上應(yīng)用的免疫檢查點抑制劑主要作用于細胞毒性T細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白（PD-1）及程序性細胞死亡蛋白配體（PD-L1）。

日益增多的臨床研究證實了ICPi在腫瘤治療中的顯著療效，但同時隨著PD-1/PD-L1抑制劑在國內(nèi)外臨床試驗和應(yīng)用的逐步推廣，越來越多的不良反應(yīng)也引起了臨床醫(yī)生和患者的關(guān)注。ICPi阻斷T細胞負性調(diào)控信號解除免疫抑制，增強T細胞抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能異常增強自身的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失衡，使正常組織表現(xiàn)出自身免疫樣的炎性反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events,irAEs），可累及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺等多系統(tǒng)及臟器。當(dāng)發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)時，若不予以積極有效的臨床干預(yù)，可能會進一步惡化，甚至危及生命，故irAEs的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療至關(guān)重要，但現(xiàn)階段國內(nèi)針對免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的臨床治療經(jīng)驗不足，尤其是嚴重不良反應(yīng)的識別和處理，急需提高認識和總結(jié)經(jīng)驗。

目前，臨床最常用的PD-1/PD-L1抑制劑有帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武單抗（Nivolumab）及阿特珠單抗（Atezolizumab），回顧性分析我科近幾年收治的使用以上三種免疫治療藥物病例的相關(guān)不良反應(yīng)，進一步深化認識PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)及處理。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年3月—2019年8月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進行免疫治療的20例患者，肺癌4例（其中1例小細胞肺癌、1例肺鱗癌及2例肺腺癌）、乳腺癌3例、胃癌3例、胸腺癌2例、食管癌1例、胰腺癌2例、膽囊癌1例、直腸癌1例、膀胱癌1例、鼻咽癌1例及頜下黏液表皮樣癌1例，所有患者均為腫瘤晚期（均有遠處轉(zhuǎn)移），且既往經(jīng)過至少一線化療，ECOG評分0～2分，均無自身免疫性疾病史。

1.2 方法

由于該20例患者為不同腫瘤患者，故本研究不對患者療效進行分析，僅針對免疫治療的安全性以總結(jié)，不良反應(yīng)分級采用CTCAE評價標(biāo)準(zhǔn)。

20例患者中除3例乳腺癌患者使用阿特珠單抗前未行相關(guān)檢測外，其他患者均行腫瘤突變負荷（TMB）、錯配修復(fù)（MMR）基因檢測或PD-L1表達檢測中的一種或多種，其中TMB高的患者5例，TMB低的患者11例，PD-L1陽性3例，MMR基因缺失1例。10例患者接受納武單抗治療，7例接受帕博利珠單抗治療，3例接受阿特珠單抗。藥物用法用量為納武單抗3 mg/kg每2周1次靜脈滴注，帕博利珠單抗2 m/kg每3周1次靜脈滴注，阿特珠單抗1200 mg每3周1次靜脈滴注。（患者對藥物的選擇受藥物費用、購藥途徑及國內(nèi)藥物上市時間限制，故部分國內(nèi)未上市免疫治療藥物，患者自行購買及輸注，治療期間密切隨訪）。

2 結(jié)果

全組患者接受免疫治療持續(xù)的中位時間為4.0月（1.5月，24月），其中多數(shù)患者免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)合臨床檢查及既往治療經(jīng)驗，排除了化療藥物及靶向藥物引起的不良反應(yīng)后，診斷免疫相關(guān)不良反應(yīng)的患者共6例。發(fā)生irAEs的6例患者，從免疫治療至診斷irAEs的中位時間為5.3月（0.5月，18月），其中發(fā)生irAEs的例數(shù)、級別及累及器官的情況分別為：1例Ⅰ級免疫性胃腸炎、1例Ⅰ級免疫性皮炎、1例Ⅱ級免疫性甲狀腺炎、1例Ⅲ級免疫性肝炎、1例Ⅲ級免疫性肺炎及1例Ⅳ級免疫性肺炎。這6例患者發(fā)生的irAEs中，免疫性肝炎出現(xiàn)最早，于免疫治療后半月即出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，而免疫性甲狀腺炎發(fā)生較晚，為免疫治療后1年半左右，表現(xiàn)為甲狀腺功能減退。對發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級免疫不良反應(yīng)的3例患者，我們予以對癥支持治療的同時，繼續(xù)免疫治療，患者均耐受性良好。針對1例發(fā)生Ⅲ級免疫性肝炎患者，我們停用了免疫治療，并積極護肝及激素治療，患者癥狀逐漸緩解后再次接受了免疫治療，該例患者原發(fā)腫瘤為食管癌，之后因消化道大出血而死亡。另外1例發(fā)生Ⅲ級免疫性肺炎患者，盡管予以了積極對癥治療，但肺炎控制不佳，因此后續(xù)永久性停用了免疫治療藥物。最嚴重的1例Ⅳ級免疫性肺炎患者，于院外經(jīng)積極治療后肺炎未控，最終死亡，見表1。

3 討論

我科收治的20例腫瘤患者經(jīng)免疫檢查點抑制劑治療，出現(xiàn)較明確irAEs的患者6例，占總患者的30%，低于既往報道的54%～76%[1]，這可能是因為該20例患者多為化療聯(lián)合免疫治療，部分irAEs與化療藥物不良反應(yīng)很難鑒別，而我們將這部分難以鑒別的不良反應(yīng)未納入統(tǒng)計中，因此我們統(tǒng)計的irAEs比例低于以往的文獻報道。在免疫檢查點抑制劑單藥治療的研究中，抗PD-1和抗PD-L1治療后乏力發(fā)生率分別為16%～37%和12%～24%[2]。其他irAEs可見于任何系統(tǒng)器官，累及皮膚、消化道、內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)及肌肉骨骼系統(tǒng)的相對多見，心臟、造血系統(tǒng)、泌尿、神經(jīng)及眼部累及的發(fā)生率相對較低。大多數(shù)irAEs為輕至中度，但仍有嚴重irAEs發(fā)生，irAEs相關(guān)性死亡率約為2%[3-4]，因此，盡早識別及正確干預(yù)irAEs至關(guān)重要。

irAEs累及器官與原發(fā)腫瘤的部位和類型暫無明確相關(guān)性。該20例免疫治療患者irAEs發(fā)生部位與原發(fā)腫瘤均位于不同組織器官。文獻報道，經(jīng)ICPis治療的非小細胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者，免疫相關(guān)性肺炎在NSCLC中的發(fā)生率高于黑色素瘤患者[5]，但其他研究顯示，腫瘤類型與發(fā)生irAEs部位無關(guān)[6-7]，而不同患者自身的生物學(xué)特征與irAEs發(fā)生部位及嚴重程度有一定相關(guān)性，例如患者腸道微生物差異導(dǎo)致免疫性腸炎發(fā)生率不同[8-9]。臨床試驗及實踐中，ICPis治療前常排除可能出現(xiàn)irAEs的高危人群，例如存在自身免疫性疾病或器官移植的患者。然而，既往研究顯示，這些高危人群接受免疫治療的安全性相對良好[10-11]。一項匯總分析發(fā)現(xiàn)，存在自身免疫性疾病的患者經(jīng)ICPis治療后未發(fā)生irAEs或未出現(xiàn)自身免疫性病急性發(fā)作的比率為40%[12]。

表1 20例免疫治療患者相關(guān)臨床資料Table 1 Clinical features of 20 patients who received immunotherapy

我科20例免疫治療患者診斷irAEs的中位時間為5.3月，而理論上irAEs的發(fā)生一般在免疫治療后數(shù)周至3月內(nèi)。目前病理組織活檢在irAEs診斷中的價值尚不確切，臨床中只有當(dāng)發(fā)生較嚴重的臟器不良反應(yīng)時，為了明確病因，醫(yī)生才會選擇組織活檢來明確病變性質(zhì)。現(xiàn)階段irAEs的診斷主要基于臨床癥狀、化驗及影像學(xué)檢查，因此，臨床上診斷irAEs具有滯后性，且診斷時不良反應(yīng)級別多為Ⅱ級以上，目前仍缺乏簡單有效的irAEs的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)。

irAEs的發(fā)生與免疫治療療效是否相關(guān)目前仍不明確。從文中20例免疫治療患者可以發(fā)現(xiàn)，免疫治療時間越長，預(yù)示著有效時間越長，且發(fā)生irAEs的可能性越大。既往研究證實，在基線特征相似人群中（包括PD-L1表達狀態(tài)），經(jīng)納武單抗治療后出現(xiàn)irAEs的患者客觀緩解率（ORR）更高，且獲益最大的患者同時出現(xiàn)了多種irAEs，而ORR與irAEs的嚴重程度無關(guān)[13]。

irAEs的治療應(yīng)及時有效，一般Ⅱ級以上的需要暫停ICPi，并予以臨床藥物干預(yù)，Ⅲ級以上irAEs應(yīng)考慮永久性停ICPi并積極對癥處理[14]。目前，針對irAEs最有效的治療藥物主要是糖皮質(zhì)激素，不同部位及程度的irAEs所給予的激素劑量及時機不同，且予以激素治療前應(yīng)充分考慮可能引起的不良反應(yīng)，例如短期中高劑量的激素可能引起機會性感染、睡眠障礙、胃腸炎及高血壓等，長期或大劑量激素治療會引發(fā)糖尿病及骨質(zhì)疏松等，故在糖皮質(zhì)激素治療同時可補充鈣、維生素D，及抑酸護胃治療，部分患者可預(yù)防性使用抗生素治療[15]。我科收治的1例食管癌患者，免疫治療后2周即出現(xiàn)Ⅲ度免疫性肝炎，行激素治療后irAEs得到控制，但在后續(xù)治療中因消化道大出血死亡（通過CT檢查已排除食管腫瘤進展導(dǎo)致），其大出血的原因考慮為激素誘發(fā)的消化道潰瘍所致，故治療irAEs同時應(yīng)充分認識激素的不良反應(yīng)，并盡早積極預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥。此外，糖皮質(zhì)激素等是否會降低免疫抑制劑治療療效，一些回顧性分析顯示，用激素治療irAEs的患者免疫治療效果并未劣于未用激素的患者[16-17]。

irAEs經(jīng)積極治療后緩解的患者，是否可繼續(xù)免疫治療仍存在爭議。目前，最佳的免疫治療持續(xù)時間尚未確定，早年的臨床試驗ICPi治療時間規(guī)定為1年，而后的臨床研究均使用ICPi治療2年，直至疾病進展或患者不耐受其不良反應(yīng)。近期的證據(jù)顯示，因irAEs停藥的患者與未停藥的患者預(yù)后相似[18]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，予以納武單抗聯(lián)合伊匹單抗（Ipilimumab）治療黑色素瘤的患者中，因不良反應(yīng)停用ICPi的患者客觀緩解率與未停藥患者的緩解率分別為60%和50%[18]，同時有文獻顯示，患者免疫治療后的腫瘤緩解情況是決定可否重新使用ICPi的重要因素，當(dāng)患者腫瘤明顯緩解時，考慮免疫治療仍持續(xù)發(fā)揮作用，故停用免疫治療也是合理的選擇，但當(dāng)腫瘤緩解不明顯時，待irAEs得到有效控制后建議重新使用ICPi治療[19]。

綜上所述，免疫檢查點抑制劑適應(yīng)證的逐步擴大，更多的免疫相關(guān)不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，在關(guān)注其顯著療效的同時，不良反應(yīng)的診斷及處理在腫瘤治療中同樣占據(jù)重要地位，臨床中只有妥善管理好irAEs，才能實現(xiàn)腫瘤免疫治療模式的順利轉(zhuǎn)變。