王德華，鄭歡偉，王建民，苗同國，董金紅，任桂芳

(河北省石家莊市第五醫(yī)院腫瘤科，河北石家莊 050017)

原發(fā)性肝癌(PHC)是我國常見的惡性腫瘤之一，具有較高發(fā)病率和致死率，其病死率僅次于胃癌、食道癌[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年約有11萬人死于肝癌，約占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%[3]。由于PHC早期缺乏特異性癥狀，確診時(shí)多已處于中晚期，而中晚期患者只有20%～30%可接受外科手術(shù)或肝移植[4]。目前，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)為主的介入治療已成為中晚期原發(fā)性肝癌的首選方案[5]，且TACE聯(lián)合多種方法的綜合介入模式可使原發(fā)性肝癌治療療效更佳。有研究顯示，PHC患者在TACE后給予去甲斑螯素或索拉菲尼具有一定治療作用，但去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼治療PHC的研究甚少[6-7]。因此，本研究在TACE基礎(chǔ)上給予去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌，以期探討其對(duì)患者肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)水平及肝纖維化的影響，為臨床治療原發(fā)性肝癌提供一定理論依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，回顧性分析2015年1月至2019年8月本院收治的86例不可切除性PHC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)25～75歲；(3)未合并血液系統(tǒng)疾?。?4)肝功能Child-Pugh A～B級(jí)；(5)入院資料完整；(6)獲得患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究藥物有禁忌；(2)凝血功能障礙或造血系統(tǒng)異常；(3)懷孕或哺乳期婦女；(4)認(rèn)知功能障礙；(5)存在肝性腦病、病毒性感染、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥；(6)入院前已接受化療治療。根據(jù)治療方案的不同將86例PHC患者分為研究組和對(duì)照組，每組各43例。研究組男32例，女11例，平均年齡(61.23±5.56)歲；腫瘤平均直徑(2.88±0.45)cm。對(duì)照組男30例，女13例，平均年齡(60.78±6.05)歲；腫瘤平均直徑(2.93±0.30)cm。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2治療方法 兩組患者均行TACE治療，即患者局部麻醉后經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，將導(dǎo)管置入肝總動(dòng)脈，應(yīng)用STD125-26S微導(dǎo)管(日本朝日英達(dá)科株式會(huì)社)對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行超選擇插管，使用吡柔比星、5-FU、表阿霉素等進(jìn)行化療栓塞，均治療1次。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以索拉菲尼(由患者自行購買)，口服，每次400 mg，每天2次，連續(xù)用藥12周。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予去甲斑蝥素(華北制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37023401)，口服，每次15 mg，每天3次，連續(xù)用藥12周。

1.3觀察指標(biāo) (1)臨床療效：根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[1]將臨床療效分為疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)4個(gè)等級(jí)，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)肝功能指標(biāo)：于治療前后采集兩組患者外周靜脈血各5 mL于抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用ADVIA2400全自動(dòng)生化儀(日本Siemens公司)檢測血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、清蛋白(ALB)水平。(3)腎功能指標(biāo)：采用ADVIA2400全自動(dòng)生化儀檢測血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平。(4)WBC：采用XE-2100全自動(dòng)血液分析儀(日本Sysmex公司)檢測兩組治療前后外周血中WBC。(5)肝纖維化指標(biāo)：采用放射免疫法檢測兩組治療前后血清中甘膽酸(CG)、透明質(zhì)酸(HA)、三型前膠原肽(PC3)、層粘連蛋白(LN)水平；應(yīng)用FibroTouch瞬時(shí)彈性檢測儀(無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司)檢測兩組治療前后肝臟硬度，以肝臟彈性值表示。(6)不良反應(yīng)：包括惡心嘔吐、食欲減退、脫發(fā)、皮疹。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血清ALT、AST、ALB水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清ALT、AST水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血清ALB水平較治療前升高(P<0.05)；治療后研究組血清ALT、AST水平較對(duì)照組降低(P<0.05)，血清ALB水平較對(duì)照組升高(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05。

2.3兩組患者腎功能指標(biāo)及WBC比較 治療前，兩組患者BUN、SCr、WBC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組BUN、SCr、WBC水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后研究組BUN、SCr、WBC水平較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)及WBC計(jì)數(shù)比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05。

2.4兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝臟彈性值比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝臟彈性值較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后研究組患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝臟彈性值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5兩組患者不良反應(yīng)比較 研究組總不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討 論

PHC好發(fā)于40～50歲人群，受食物污染黃曲霉素B1、病毒感染、大量飲酒、長期吸煙等多種因素影響。PHC病情發(fā)展迅速，惡性程度高，病死率高，嚴(yán)重危害人類生命健康。由于該病發(fā)病隱匿，確診時(shí)多已處于中晚期，而中晚期PHC患者多數(shù)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，放、化療等治療效果均不理想，因此，尋求新的有效治療方案對(duì)提高原發(fā)性肝癌患者生存率有重要意義。

索拉菲尼是一種多靶向分子藥物，也是一種多激酶抑制劑，其可通過抑制髓樣細(xì)胞白血病-1和激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向基因信號(hào)傳導(dǎo)通路而抑制肝癌細(xì)胞生長[7-8]。索拉菲尼作為晚期肝癌一線治療藥物，已逐漸開展應(yīng)用。有研究顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼有助于延長晚期肝細(xì)胞肝癌患者總體生存時(shí)間，有效改善其肝功能[9]。去甲斑蝥素屬于細(xì)胞周期性藥物，為人工合成的斑蝥素衍生物，可阻斷腫瘤細(xì)胞分裂于M期，抑制DNA合成，提高對(duì)癌細(xì)胞呼吸控制率及溶酶體酶活性，并能升高白細(xì)胞，且不易產(chǎn)生耐藥性亦無骨髓抑制現(xiàn)象，臨床上主要用于治療PHC、食管癌、乙型肝炎、白細(xì)胞低下癥等[10]。有研究顯示，去甲斑蝥素對(duì)腫瘤干細(xì)胞具有促凋亡作用[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，提示去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼治療PHC療效確切，其治療效果明顯優(yōu)于單純使用索拉菲尼治療。本研究中兩組在用藥后均出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐等輕微不良反應(yīng)，提示去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼治療PHC安全性良好，無嚴(yán)重毒副作用。ALT、AST、ALB為評(píng)價(jià)肝功能的常用指標(biāo)[12]，本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清ALT、AST水平較對(duì)照組降低，血清ALB水平較對(duì)照組升高，提示去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼能夠顯著改善PHC患者肝功能。BUN、SCr為評(píng)價(jià)腎功能的常用指標(biāo)[13]，本研究中治療后研究組BUN、SCr水平較對(duì)照組升高，提示去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼能夠顯著改善PHC患者腎功能。WBC是血液中沒有呼吸色素細(xì)胞的總稱，其數(shù)量減少常見于腫瘤放化療、造血功能障礙等[14]。本研究中治療后研究組WBC水平較對(duì)照組升高，提示去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼可能促進(jìn)原發(fā)性肝癌患者骨髓代謝從而增加白細(xì)胞生成。CG、HA、PC3、LN、肝臟彈性值為反映肝纖維化進(jìn)展的指標(biāo)，血清中CG、HA、PC3、LN水平及肝臟彈性值越高提示肝纖維化程度越嚴(yán)重[15]。本研究中治療后研究組患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝臟彈性值明顯低于對(duì)照組，提示去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼對(duì)防治PHC患者肝臟進(jìn)一步轉(zhuǎn)向肝硬化有積極作用，可減輕患者肝纖維化的發(fā)生。其機(jī)制可能為去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼通過阻斷酪氨酸激酶受體的激活而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子受體表達(dá)，從而抑制腫瘤血管形成及腫瘤細(xì)胞增殖[8]。

4 結(jié) 論

綜上所述，去甲斑螯素聯(lián)合索拉菲尼治療PHC療效確切，可有效改善患者肝腎功能，提高機(jī)體白細(xì)胞水平，減輕肝纖維化的發(fā)生，安全性良好，建議推廣。但本研究時(shí)間短，納入樣本數(shù)少，有待擴(kuò)大樣本和研究時(shí)間作進(jìn)一步研究。