殷董，任曉陽，盧桂芳，和水祥，殷燕

黑斑息肉綜合征(PJS)是一種罕見的、以胃腸道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉伴皮膚、黏膜色素沉著為特征的常染色體顯性遺傳病，致病基因主要為STK11/LKB1基因，國(guó)外報(bào)道發(fā)病率為1/200 000～1/50 000[1]，國(guó)內(nèi)尚無流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，然而該病發(fā)病年齡早，并發(fā)癥多見，腫瘤傾向高[2]，尤以消化道腫瘤發(fā)病率高，因此內(nèi)鏡下消化道息肉特征的識(shí)別及治療對(duì)于發(fā)現(xiàn)和降低消化道腫瘤的發(fā)生具有一定的臨床意義?，F(xiàn)分析PJS患者16例的臨床資料，以期提高對(duì)該病臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下消化道息肉特征識(shí)別、治療及預(yù)后的認(rèn)識(shí)，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2009年7月—2019年6月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治PJS患者16例的臨床和病理資料?；颊呔先珖?guó)遺傳性大腸癌協(xié)作組提出的PJS診斷標(biāo)準(zhǔn)(消化道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉伴皮膚、黏膜色素沉著，可有或無家族史)[3]，其中男6例，女10例；年齡21～35歲，中位年齡23歲。有家族史12例，其中8例患者的父親和4例患者的母親診斷為PJS。

1.2 臨床表現(xiàn) 以皮膚黏膜色素過度沉著為首發(fā)表現(xiàn)，14例出現(xiàn)口唇色素斑，表現(xiàn)為1～5 mm的深棕色至黑色改變，見圖1。其中5例患者同時(shí)合并手指、足趾或下肢色素斑，均為幼年時(shí)出現(xiàn)，無瘙癢、疼痛等異常感覺， 其余臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便血、肛周不適等消化道癥狀，以及乏力、納差等全身癥狀。10例以急性腹痛，4例以腹瀉、便血為主要癥狀就診，2例以發(fā)現(xiàn)口唇黑斑就診。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均行血尿便常規(guī)、肝腎功功能、凝血功能、腫瘤指標(biāo)等檢查，輕中度貧血12例，血漿白蛋白輕度降低6例，余檢驗(yàn)結(jié)果未見明顯異常。

1.4 消化道息肉內(nèi)鏡下特征 16例患者共計(jì)完成胃鏡檢查30人次，結(jié)腸鏡檢查46人次，小腸鏡及膠囊胃鏡檢查5人次。消化道息肉是內(nèi)鏡下的最主要表現(xiàn)，所有患者均發(fā)現(xiàn)小腸和結(jié)腸息肉，其中12例患者同時(shí)合并胃息肉，見表1。

胃息肉呈多發(fā)散在分布于賁門、胃底、胃體和胃竇，直徑為2～10 mm，呈丘狀、半球狀、亞蒂或有蒂息肉，偶見直徑為20～30 mm寬基底息肉,見圖2。按照山田分型，胃息肉以Ⅱ型和Ⅲ型息肉更為常見(64.0%)。

圖1 患者表現(xiàn)為口唇黑斑

圖2 內(nèi)鏡下胃息肉表現(xiàn)

結(jié)腸息肉呈多發(fā)散在分布于直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸和升結(jié)腸。直腸息肉多為小息肉，直徑2 ～10 mm，呈丘狀或半球狀隆起；乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸和橫結(jié)腸息肉直徑5～25 mm，可見丘狀、半球狀、亞蒂或長(zhǎng)蒂息肉；回盲部和升結(jié)腸息肉直徑6～40 mm，呈半球狀、亞蒂、有蒂、廣基或側(cè)向發(fā)育型息肉，見圖3。按照山田分型，結(jié)腸息肉以Ⅲ型和Ⅳ型息肉更常見(59.0%)。按照NICE分型[4]，1型表現(xiàn)為表面血管缺乏，無明顯或均勻一致的深色結(jié)構(gòu)，為錯(cuò)構(gòu)瘤樣或增生樣息肉，最為常見(79.5%)；2型表現(xiàn)為表面增粗的棕色血管圍繞白色卵圓形或管狀結(jié)構(gòu)，為腺瘤樣或合并低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變息肉(19.9%)，見圖4；3型表面結(jié)構(gòu)扭曲或消失，部分區(qū)域血管明顯扭曲或消失(0.6%)。與病理檢查結(jié)果比較，NICE分型診斷腫瘤型息肉的敏感度為86.9%，特異度為97.3%，準(zhǔn)確度為94.9%。

表1 PJS患者消化道息肉鏡下特征

圖3 內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉表現(xiàn)

圖4 內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉(NICE 2型)表現(xiàn)

小腸息肉是PJS的主要表現(xiàn)，11例患者因腸套疊或腸梗阻行外科手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)小腸巨大息肉，5例患者行膠囊胃鏡或小腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)直徑約2～10 mm半球狀息肉。

1.5 病理組織學(xué)檢查 病理組織學(xué)檢查提示錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉是主要的病理類型(58.6%)，其余病理類型包含腺瘤性息肉、炎性息肉、增生性息肉，其中4例腺瘤性息肉伴低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，1例升結(jié)腸錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉伴多灶癌變、中低分化黏液腺癌浸潤(rùn)。

1.6 診斷與鑒別診斷 2例患者誤診為家族性結(jié)腸息肉，所有患者經(jīng)胃腸鏡活檢或外科手術(shù)病理組織學(xué)檢測(cè)確診。(1)家族性結(jié)腸息肉病:表現(xiàn)為結(jié)直腸多發(fā)腺瘤性息肉，數(shù)目通常大于100枚，小腸一般無病變，無皮膚黏膜色素沉著，內(nèi)鏡和病理可鑒別；(2)幼年性息肉病：主要表現(xiàn)為結(jié)直腸多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，可伴有其他先天性異常，無皮膚黏膜色素沉著，內(nèi)鏡和病理可鑒別。

1.7 治療與轉(zhuǎn)歸

1.7.1 消化道息肉內(nèi)鏡下治療：內(nèi)鏡下消化道息肉微創(chuàng)治療10例，平均每例患者完成3.4次治療，共計(jì)切除胃腸道息肉259枚，包括內(nèi)鏡黏膜下剝離(ESD)治療3枚，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)治療52枚，電凝電切或聯(lián)合尼龍繩治療87枚，氬等離子凝固術(shù)(APC)治療117枚，平均每次內(nèi)鏡下治療7.6枚息肉，無出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生。治療原則采取分批次，首選NICE 2型、直徑>5 mm息肉進(jìn)行切除。側(cè)向發(fā)育型息肉采取ESD方式，寬基底、短粗蒂息肉采取EMR方式，長(zhǎng)蒂息肉采取電凝電切或聯(lián)合治療模式，<5 mm息肉采取APC治療方式。治療周期按照初始1～3個(gè)月短期集中治療，后按年復(fù)查治療模式。

1.7.2 消化道息肉外科手術(shù)治療：16例患者共住院治療56次，平均每例患者住院3.5次。12例患者接受外科手術(shù)治療，10例因腸套疊/腸梗阻行部分腸道切除術(shù)，其中1例行卵巢性索間質(zhì)腫瘤根治術(shù)；1例因橫結(jié)腸乙狀結(jié)腸癌行結(jié)腸癌根治術(shù)。

1.7.3 隨訪及預(yù)后：16例患者中，1例患者就診時(shí)已確診結(jié)腸低分化腺癌，術(shù)后1年死亡，該例患者從發(fā)現(xiàn)腸梗阻首次就診到發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌共計(jì)23年；其余15例均定期醫(yī)院復(fù)查，平均無瘤生存期達(dá)9.3年。

2 討 論

PJS 是一種臨床罕見疾病，國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，且多為個(gè)案報(bào)道[5-6]，該病發(fā)病年齡輕，病程遷延，并發(fā)癥多，有發(fā)生惡性腫瘤傾向，尤以消化道腫瘤發(fā)病率高，因此，有必要對(duì)其臨床特征，特別是內(nèi)鏡下消化道息肉特征和治療手段進(jìn)行研究總結(jié)，以加深認(rèn)識(shí)，提高臨床診治能力。本研究回顧性分析16例PJS患者的臨床資料。首次診斷為PJS中位年齡為23歲，14例患者以腹部癥狀為首發(fā)癥狀就診，10例患者以急性腹痛就診，考慮合并腸套疊/腸梗阻并實(shí)施外科腸道切除術(shù)，4例患者以慢性腹瀉、便血就診，2例患者以發(fā)現(xiàn)口唇黑斑就診。

皮膚黏膜黑斑和消化道息肉是PJS兩大特征性表現(xiàn)。Beggs等[7]報(bào)道95%的患者合并皮膚黏膜黑斑，嬰幼兒時(shí)期即可出現(xiàn)，成年后可能部分消褪，段福孝等[8]發(fā)現(xiàn)71.2%患者在3歲前即出現(xiàn)黑斑，96.0%的患者在10歲以前即出現(xiàn)黑斑，提示黑斑可做為PJS的首發(fā)癥狀，在本研究中，14例患者合并口唇、手指、足趾黑斑，然而僅有2例患者以黑斑為首發(fā)癥狀就診，推測(cè)可能與患者及其家屬的忽視，醫(yī)生對(duì)PJS危害性認(rèn)知不足，以及本研究以住院確診PJS患者為研究對(duì)象，而未納入門診PJS患者，存在選擇偏倚有關(guān)。

消化道息肉是PJS的重要特征，在本研究中，所有患者均合并結(jié)腸和小腸息肉，4例患者未發(fā)現(xiàn)胃息肉。比較消化道不同部位息肉特征發(fā)現(xiàn)，上消化道多見直徑小于10 mm的息肉，形態(tài)以山田Ⅱ型和Ⅲ型為主，偶見大小超過20 mm的廣基息肉。下消化道息肉中，左半結(jié)腸以直徑5～25 mm息肉為主，右半結(jié)腸和小腸則可見直徑超過40 mm甚至達(dá)100 mm巨大息肉，以山田Ⅲ型和Ⅳ型為主。息肉病理提示錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉是PJS息肉的主要病理特征，除此之外，還存在腺瘤性、增生性、炎性等多種病理類型，其中1例患者合并結(jié)腸黏液腺癌。因此，對(duì)發(fā)現(xiàn)具有口唇黑斑的疑似PJS患者進(jìn)行胃腸道檢查，尤其是針對(duì)小腸的膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡檢查及結(jié)腸鏡檢查對(duì)于明確PJS診斷和判斷梗阻風(fēng)險(xiǎn)非常重要。

與普通人群相比，PJS患者具有較高的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，其中消化道腫瘤是最常見的腫瘤類型，且與年齡呈正相關(guān)[9]。研究認(rèn)為，PJS息肉存在錯(cuò)構(gòu)瘤—腺瘤—癌變的進(jìn)階通路，因此腺瘤的識(shí)別和治療對(duì)于預(yù)防PJS消化道腫瘤具有重要意義[10]。本研究中，分析腺瘤的內(nèi)鏡特征發(fā)現(xiàn)，腺瘤在結(jié)腸呈散在分布，大小為4～25 mm，山田分型各型均有，白光內(nèi)鏡下與其他類型息肉不易鑒別。與白光內(nèi)鏡相比，NBI內(nèi)鏡顯示黏膜表面血管和微細(xì)結(jié)構(gòu)更清晰，NICE分型即通過辨別病灶的色澤、微血管和表面結(jié)構(gòu)，將結(jié)腸息肉分為3型，1型考慮為非腫瘤性息肉，包括錯(cuò)構(gòu)瘤性、增生性和炎性息肉，2型和3型考慮為腫瘤性息肉，包括腺瘤、黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌。在本研究中采用NICE分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒別，與病理檢查結(jié)果比較，NICE分型診斷腫瘤性息肉的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度均較強(qiáng)，提示基于NBI內(nèi)鏡下的NICE分型在PJS息肉內(nèi)鏡診斷中的應(yīng)用有利于提高腫瘤性息肉的診斷率。Cheng等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，與白光內(nèi)鏡相比，基于NBI放大技術(shù)的SANO分型可以顯著提高PJS患者腸道腫瘤性息肉診斷的敏感度，與病理診斷一致性高，從而通過內(nèi)鏡下或外科手術(shù)治療，達(dá)到預(yù)防和早期治療的目的。

PJS息肉除惡變風(fēng)險(xiǎn)外，還可以引起便血、腹瀉、腹痛、貧血等癥狀，巨大息肉可導(dǎo)致腸套疊或腸梗阻。Beggs等[7]報(bào)道33%患者在10歲前、55%的患者在20歲前即可出現(xiàn)腹部癥狀，Van等[12]研究報(bào)道69%的患者至少會(huì)出現(xiàn)1次腸套疊，而其中92.5%的腸套疊需要外科手術(shù)干預(yù)，賈燕等[13]研究也發(fā)現(xiàn)39%的患者需要外科手術(shù)干預(yù)。在本研究中發(fā)現(xiàn)，直徑超過40 mm息肉多見于小腸和右半結(jié)腸，而62.5%患者因腸套疊或腸梗阻行腹部外科手術(shù)，因此對(duì)PJS患者胃腸道息肉，尤其是小腸和盲升結(jié)腸重點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療，可能有助于減少因息肉引起的急性腸套疊或腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥。

PJS息肉治療以解除消化道癥狀和防治息肉惡變?yōu)槟繕?biāo)，采取內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)2種途徑[14-15]，在本研究中12例患者因腸梗阻或息肉惡變行外科手術(shù)治療，10例(包括部分術(shù)后)患者選擇內(nèi)鏡下治療預(yù)防息肉惡變和解決消化道癥狀。內(nèi)鏡下治療采取ESD、EMR、電凝電切和APC等多種方式聯(lián)合治療，未出現(xiàn)出血或穿孔等并發(fā)癥，平均隨訪5.2年，無患者在內(nèi)鏡治療后再接受外科手術(shù)，也未發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤。Latchford等[15]回顧性分析了48個(gè)家系63例PJS患者，采取胃腸鏡篩查聯(lián)合鏡下和外科手術(shù)治療方案，隨訪了其中39例患者平均10年左右時(shí)間，未出現(xiàn)需急診外科手術(shù)情況，也未發(fā)現(xiàn)1例消化道腫瘤。王石林等[16]分析了71例接受內(nèi)鏡聯(lián)合外科手術(shù)PJS患者，認(rèn)為內(nèi)鏡治療特別是雙氣囊小腸鏡下的息肉切除術(shù)免除了部分患者的開腹手術(shù)或至少延長(zhǎng)了開腹手術(shù)的手術(shù)間隔。鑒于內(nèi)鏡篩查和治療在PJS患者早期治療中的作用，歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)建議，無癥狀的PJS患者至少在8歲之前需進(jìn)行胃腸道息肉篩查，如有癥狀，須更早進(jìn)行篩查[3]。在本研究中，無論是在內(nèi)科首診PJS，還是在外科術(shù)后確診PJS再開展內(nèi)鏡篩查治療，所有患者均未再接受進(jìn)一步外科手術(shù)或發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤，提示內(nèi)鏡的篩查和治療對(duì)于PJS患者，無論何時(shí)開展都是獲益的。

綜上所述，PJS是一種臨床罕見病，皮膚黏膜黑斑是早期識(shí)別的重要特征，消化道息肉是產(chǎn)生臨床癥狀或發(fā)生惡變的潛在風(fēng)險(xiǎn)，息肉呈多部位多發(fā)分布，形態(tài)以亞蒂或有蒂為主， NICE分型有利于識(shí)別腫瘤性息肉，積極內(nèi)鏡下息肉切除對(duì)于預(yù)防息肉惡變是安全有效的。本研究通過對(duì)PJS患者內(nèi)鏡下胃腸道息肉特征和治療方案的分析，有助于提高對(duì)該病的認(rèn)知，對(duì)于發(fā)現(xiàn)和降低息肉惡變和并發(fā)癥的發(fā)生具有一定的臨床意義。