范建新 ，劉艷之 ，劉海霞 ，衛(wèi)春紅 ，王 將 ，秦雪梅 ，朱 平 ，王旭文 ，李震宇

（1.山西大學中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，山西太原030006； 2.山西大學化學化工學院，山西太原030006；3.山西振東安特生物制藥有限公司，山西晉中030619）

腦外傷綜合征是由于顱腦神經(jīng)細胞功能失調(diào)引起的綜合癥狀，常見頭暈、惡心、嘔吐、失眠等癥，影響患者的正常工作和學習。目前，對于創(chuàng)傷性腦損傷綜合征西醫(yī)主要是對癥治療，如止痛劑（布洛芬等）、鎮(zhèn)靜安眠藥（舒安樂定等）、抗抑郁藥（百憂解等）、改善腦循環(huán)藥物（如倍他司汀）等。這些藥物從西醫(yī)角度看作用較為單一局限，長期服用容易產(chǎn)生藥物依賴性及一定的副反應，患者通常因為藥物的不良反應而被迫停藥，影響其療效［1］。而目前臨床應用的中成藥包括腦心舒、全天麻等藥物，治療效果也難以令人滿意［2］。

腦震寧顆粒是一種純中藥制劑，由當歸、生地黃、炒酸棗仁、茯苓、陳皮、竹茹、柏子仁等11 味中藥經(jīng)提取加工制成。臨床研究表明，腦震寧顆粒對頭痛、頭暈有明顯的治療作用，能有效改善患者的頭痛等癥狀［3］。然而大多數(shù)的研究存在樣本數(shù)量較小、診斷和療效評定標準不同和研究質(zhì)量參差不齊等問題，在一定程度上影響了對藥物療效的客觀評價，無法令人信服。Meta 分析可以對特定的效應指標進行準確而客觀的評估，以解釋不同研究結果之間的異質(zhì)性。目前，Meta 分析已用于多種中成藥的有效性分析，如丹珍頭痛膠囊治療偏頭痛療效的Meta 分析［4］、穩(wěn)心顆粒治療心律失常的Meta 分析［5］、金蓮清熱泡騰片治療小兒急性上呼吸道感染的Meta 分析［6］、川草烏復方聯(lián)合西藥治療類風濕性關節(jié)炎的有效性與安全性Meta分析［7］等。

腦震寧顆粒是山西振東安特生物制藥有限公司的獨家產(chǎn)品，收錄于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑（第十七冊）》（標準號：WS3-B-3312-98），為國家中藥保護品種，2017 年被山西省衛(wèi)計委、經(jīng)信委、科技廳等多部門聯(lián)合認定為首批“山西名藥”。本研究擬采用Meta 分析方法，對40 年以來國內(nèi)外關于腦震寧顆粒治療腦外傷綜合征的有效性進行研究，客觀評價腦震寧顆粒對腦外傷綜合征的治療效果，為臨床醫(yī)生的合理用藥提供支持。

1 資料與方法

1.1 文獻收集

通過計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（維普）等 中 文 數(shù) 據(jù) 庫 以 及 EMbase、PubMed、Cochrane Libaray、Web of Science 等英文數(shù)據(jù)庫，時間為建庫至 2019 年 7 月。中文檢索詞：“腦震寧”“腦外傷綜合征”“隨機對照試驗”等；英文檢索詞：“Naozhenning”“cerebral post-traumatic syndrome”“randomized controlled trial”。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗（RCT）；②研究對象符合腦外傷綜合征診斷標準。年齡、性別、種族不受限制；③療效評定標準：所納入的研究，其臨床療效以有效（治愈和顯效）、無效（無效和加重）為判斷指標，治愈為臨床對應癥狀消失或者基本消失，顯效為臨床對應的癥狀得到顯著改善，無效為臨床對應癥狀無改善或者加重［5-10］；④干預措施：對照組給予其他藥物治療，治療組采用腦震寧或者在對照組治療的基礎上加用腦震寧；⑤結局指標：腦外傷綜合征臨床綜合療效。

1.2.2 排除標準 ①動物實驗；②對照組中沒有與腦震寧相對應的干預措施；③治療組的干預措施除腦震寧外，還進行了其他對照組未使用的治療方法；④未設計對照組；⑤質(zhì)量差，重要資料不完整且無法獲得的文獻。

1.3 研究選擇和數(shù)據(jù)提取

兩名文獻評價員獨立閱讀文獻，根據(jù)上述建立的納入和排除標準篩選相關文獻，通過交叉核對討論或咨詢第3 位審核人來解決可能的差異，最后提取相關的數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane 手冊提供的標準獨立評價每個試驗的方法學質(zhì)量，盡可能從原始作者獲得不明確的信息。每項研究評估的風險包括：隨機序列生成、分配隱藏、參與者與評價員的盲法、結果評估盲法、失訪性、選擇性報告和其他偏倚。針對每項研究結果、每個評價指標按實施質(zhì)量評為偏倚低風險、偏倚高風險或不確定性偏倚，并采用RevMan 5.3 軟件制作偏倚風險圖。

1.5 統(tǒng)計學方法

運用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。當研究試驗組和對照組比較優(yōu)越性時，選取危險比（RR）及其95%可信區(qū)間（95% CI）為效應量；當針對某個率進行單獨研究即采用自身對照時，選取風險差（RD）及其95%可信區(qū)間（95% CI）為效應量。采用卡方檢驗對包含的研究結果進行異質(zhì)性分析，若結果出現(xiàn)統(tǒng)計學同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型。反之，研究結果出現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型，必要時對統(tǒng)計結果進行亞組分析來解釋異質(zhì)性出現(xiàn)的原因。使用漏斗圖對潛在的發(fā)表偏倚進行大致分析。

2 結 果

2.1 檢索結果及納入文獻基本情況

按照上述文獻檢索方法，從以上數(shù)據(jù)庫中初檢得到107 篇文獻，排除重復、不符合納入標準或者滿足排除標準的文獻，最終納入6 篇［8-13］文獻作為研究文獻，且均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質(zhì)量評估

圖2 納入研究文獻質(zhì)量評價

納入的6 篇［8-13］文獻偏倚風險情況見圖 2。6篇文獻均提到了隨機分組，但沒有解釋隨機方案產(chǎn)生的方法，也均未提到分配隱藏。同時，沒有提到盲法，但是結局資料報道較為完整，因此存在的報道偏倚較小。

2.3 納入文獻的基本特征

所有研究都是在中國進行，并于1991 年-2005 年在中國期刊上發(fā)表，均為期刊文獻。每項研究的樣本量在30～102 例，總共納入了736 例患者，其中治療組377 例，對照組359 例，男性比例68.5%。6 篇文獻都采用臨床療效作為結局指標。在每項試驗中，試驗組與對照組的基線在統(tǒng)計學上差異無統(tǒng)計學意義。文獻的基本特征見表1。

2.4 結局指標

2.4.1 腦震寧治療腦外傷綜合征的有效性 本試驗采取腦外傷綜合征臨床療效作為結局指標，將治愈和顯效統(tǒng)稱為有效。本試驗6 個RCT 報道了腦震寧對腦外傷綜合征的治療有效性，異質(zhì)性檢驗分析顯示，6 個研究間存在較好的統(tǒng)計學同質(zhì)性（P=0.20，I2=31%），因此，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，腦震寧治療組與對照組對腦外傷綜合征的治療有效性差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01），治療有效率的合并效應量為（RR=1.41，95%CI=1.29～1.53），森林圖中的菱形符號未與無效線相交并落在無效線右側，說明與腦復康（吡拉西坦片）等常規(guī)化學藥物相比差異有統(tǒng)計學意義，腦震寧對腦外傷綜合征的治療效果更佳（圖3）。

2.4.2 納入文獻試驗結果的發(fā)表性偏倚評估 根據(jù)RevMan 5.3 軟件生成的漏斗圖，觀察6 篇納入文獻試驗結果是否存在發(fā)表性偏倚。漏斗圖對發(fā)表偏倚的解釋可作定性分析，不能做定量分析。理想的漏斗圖左右完全對稱，若生成的漏斗圖左右基本對稱，則認為試驗數(shù)據(jù)偏倚較小；若漏斗圖不對稱，則可能存在發(fā)表性偏倚。當樣本量比較小時，樣本點位于偏下的位置，隨著樣本量的增加，樣本點會逐漸上移。如圖4 所示，納入文獻中兩組藥物治療組有效性數(shù)據(jù)的漏斗圖左右并不完全對稱，右部部分缺失，顯示這些有效性數(shù)據(jù)可能存在發(fā)表性偏倚或其他偏倚。

表1 納入文獻基本信息

圖3 腦震寧療效Meta 分析森林圖

圖4 納入研究漏斗圖

3 討 論

本研究共納入6 篇文獻對腦震寧治療腦外傷綜合征的有效性進行Meta 分析，納入病例736例，其中治療組 377 例，對照組 359 例，Meta 分析結果顯示，腦震寧對于腦外傷綜合征具有明顯的療效，說明采用腦震寧治療腦外傷綜合征可改善患者臨床癥狀。此外，均未報道有副作用，患者易接受。

傳統(tǒng)中醫(yī)學理論對腦外傷綜合征的認識如下：顱腦外傷后脈絡閉塞、不通則痛。病程延長，耗氣傷血，氣血雙虧，終致心脾兩虛［14］。即在正常情況下，心與腎水火既濟，心氣不足時，則出現(xiàn)心腎不交等癥狀，如果病程較長，腎陰虛會導致腎陽虛，出現(xiàn)腎的陰陽兩虛癥狀?！澳X為髓?！薄八韬２蛔銊t腦轉(zhuǎn)耳鳴”，即會時常伴有眩暈、耳鳴等癥狀。腦震寧顆粒由川芎、丹皮、竹茹等十幾味中藥經(jīng)科學提煉加工制成，為純中藥制劑，具有涼血消瘀、安神益智、和胃降逆、清熱除煩之功效［15］。本文通過對腦震寧治療腦外傷綜合征的隨機對照試驗進行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)采用腦震寧治療腦外傷綜合征的療效優(yōu)于對照組。

臨床研究文獻中腦外傷綜合征的療效報道大都采用治愈、顯效、無效來作為療效指標［2，16-17］，僅有一篇采用了腦電圖的峰型改善作為療效指標［11］。由于本研究中納入文獻數(shù)量有限、均未交代盲法和分配隱藏，導致納入文獻質(zhì)量較低，使本研究的結果有偏倚的可能性，從而影響了結論的可靠性。此外，本研究是對一次文獻的整理，不同的臨床研究中日服用量、服藥療程、顯效判定依據(jù)（2 周內(nèi)或3 周內(nèi)未復發(fā)）不同，也對結論的可靠性有一定影響。因此，在后續(xù)研究中應該嚴格遵循循證醫(yī)學的原理與方法，盡可能提高研究設計和方法學的質(zhì)量，對照試驗的設計應該遵從大樣本量、采用正確的隨機方法、分配隱藏和雙盲法的設計原則，制定并采用統(tǒng)一的療效判定標準，只有選擇這樣的原始文獻做出的Meta 分析才更加具有說服力，更好地指導臨床用藥［5］。