張雪松，劉 斌，杜丹丹

0 引 言

冠心病被認為是多種因素綜合導致的一種復雜疾病，其中糖尿病是主要的危險因素?！懊绹鴩夷懝檀冀逃媱澇扇酥委熃M”提出糖尿病是冠心病的等危癥觀念，即無冠心病的糖尿病患者和既往有冠心病病史的非糖尿病患者有同樣的冠心病危險性。這種新的理念的提出顯示糖尿病在冠心病發(fā)生及發(fā)展中的重要作用，應引起廣大臨床醫(yī)師的重視[1]。心外膜脂肪組織是內臟脂肪在心臟表面的堆積[1]。其分泌多種因子直接作用于冠狀動脈，在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[2-3]。本研究旨在利用多層螺旋CT(Multi-slice computed tomography，MSCT)評估2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者心外膜脂肪組織體積(epicardial adipose tissue volume，EATV)與冠狀動脈粥樣硬化的相關性，為糖尿病合并冠心病的早期預防及臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 患者入組回顧性分析2015年12月至2018年3月于我院行冠狀動脈CTA(coronary computed tomographic angiography，CCTA)檢查的患者為研究對象。根據冠心病及T2DM診斷標準入組181例患者。其中26例患者為支架植入術后予以排除，11例因冠狀動脈狹窄程度無法評估排除，4例因正在服用激素類藥物排除，9例因肝臟或腎臟功能不全排除，最終獲得131例患者。根據臨床及CCTA結果將所有患者分為冠心病組(患有冠心病但無T2DM，n=45)、T2DM組(患有T2DM但無冠心病，n=44)、T2DM合并冠心病組(n=42)。另隨機選取同期行CCTA檢查且結果為陰性的非T2DM患者41例為對照組。冠心病診斷標準：右冠狀動脈、左冠狀動脈主干、左前降支或左旋支中至少有一支發(fā)現(xiàn)斑塊且狹窄程度≥50%。T2DM診斷標準符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標準[4]。

1.2 臨床基線資料統(tǒng)計患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史及高血壓病史；以及患者身高、體重、BMI。

1.3 實驗室生化指標采取清晨空腹8 h靜脈血，利用全自動生化分析儀檢測TC、TG、HDL-C及LDL-C。

1.4 CCTA成像方法應用GE discovery CT750進行掃描。對于靜息心率>60次/min患者 ，檢查前30 min口服50～100 mg倍他樂克控制心率至60次/min以下。利用雙筒高壓CT注射器經肘正中靜脈以4.0～5.0 mL/s速率注射歐乃派克(350 mg/100 mL) 60～90 mL ，再以同樣的流率靜脈注射生理鹽水約40 mL。選擇左冠狀動脈開口層面作為監(jiān)測層面，使用團注方法監(jiān)測主動脈根部的時間密度變化，計算CCTA掃描的延遲時間，采用回顧性心電門控方法，自頭側至足側進行掃描。掃描覆蓋范圍從氣管分叉層面掃描至膈肌下10 mm。掃描參數：管電壓120 kV，管電流300～600 mA，掃描層厚5 mm，重建層厚0.625 mm，DFOV 25.0 cm×25.0 cm。

1.5 EATV測量將受檢者鈣化積分序列導入GE ADW 4.7工作站。采用逐層繪制工具，沿心包勾畫，每隔3層勾畫一次。勾畫層面從左心耳上緣約1 cm至心尖部。設定心外膜脂肪組織CT值范圍為-250～-30 HU，利用閾值工具分隔該部分組織；最后利用體積測量工具測得EATV[5]。在所有172名研究對象中，隨機選取20名研究對象由同一名醫(yī)師不同時間(間隔1個月以上)測量EATV，用于分析EATV測量的可重復性分析。EATV測量示例見圖1。

a-d：沿心包逐層勾畫獲得心臟容積；e-h：設定脂肪閾值為-250～-30 HU，分隔心外膜脂肪組織；i：利用容積工具測得EATV

圖1 EATV測量方法示意圖

Figure 1 The measurement of EATV

1.6 Gensini積分系統(tǒng)根據美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)冠狀動脈分段評價標準和Gensini評分系統(tǒng)對冠心病的嚴重程度進行定量評估[6]。在這一系統(tǒng)中，當冠脈管腔狹窄<25%記1分，25%～50%記2分，51%～75%記4分，76%～90%記8分，91%～99%記16分，100%記32分。然后根據狹窄所在位置不同乘以不同權重系數。左冠狀動脈主干權重系數為5，左前降支及左回旋支近段權重系數為2.5，左前降支中段權重系數為1.5，右冠狀動脈、后降支、左前降支遠段、第一對角支、鈍緣支及左回旋支遠段權重系數為1，其余各血管權重系數

為0.5[6]。每例患者冠狀動脈病變程度的最終積分為各分支積分之和。

2 結 果

2.1EATV測量一致性分析2次EATV測量的95%一致性界限為-5.71～4.75 cm3，Bland-Altman圖示EATV的測量具有良好的可重復性。見圖2。

圖 2 2次測量EATV的Bland-Altman分析結果

Figure 2 The Bland-Altman analysis of EATV which was measured twice by the same doctor

2.2基線與生化指標比較各組間性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史差異無顯著統(tǒng)計學意義(P>0.05)。冠心病組、T2DM組及T2DM合并冠心病組EATV、LDL-C及TC均高于對照組(P<0.05)。T2DM組TG水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表 1 各組間基線資料和EATV的比較

Table 1 Compare of the baseline data and EATV between the groups

項目對照組(n=41)冠心病組(n=45)T2DM組(n=44)T2DM合并冠心病組(n=42)F/χ2值P值男[n(%)]24(58.5)32(71.1)27(61.4)33(78.6)4.8660.182年齡( x±s,歲)57.66±10.4464.29±9.28?△58.25±10.7564.00±9.27?△5.5660.001BMI(kg/m2)23.35±3.1523.74±2.4525.64±2.91?#24.72±2.55?#5.9310.001EATV(cm3)115.44±27.95150.10±31.64?145.56±37.89?167.07±40.00?#△15.8810.000吸煙[n(%)]8(19.5)14(31.1)9(20.5)11(26.2)2.0730.557飲酒[n(%)]7(17.1)8(17.8)10(22.7)14(33.3)4.0710.254高血壓[n(%)]27(65.9)33(73.3)31(70.5)34(81.0)2.5290.470TC(mmol/L)3.70±0.594.19±0.99?4.43±0.95?4.32±1.57?3.7150.013TG(mmol/L)1.32±0.611.60±0.692.18±1.54?1.91±2.123.1020.028HDL-C(mmol/L)1.28±0.421.17±0.291.15±0.311.12±0.301.7770.153LDL-C(mmol/L)1.90±0.592.44±0.88?2.47±0.86?2.50±0.97?4.8360.003

與對照組比較，*P<0.05； 與冠心病組比較，#P<0.05； 與T2DM組比較，△P<0.05

2.3 EATV與糖尿病合并冠心病的關系Logistic回歸分析顯示，EATV、BMI及年齡是糖尿病并發(fā)冠心病的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 糖尿病合并冠心病的Logistic回歸分析結果

Table 2 Results of logistic regression analysis of the diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

項目單因素分析OR(95%CI)P值多因素分析OR(95%CI)P值TC0.93(0.67～1.30)0.683--TG0.92(0.72～1.17)0.491--HDL-C0.65(0.16～2.66)0.553--LDL-C1.05(0.66～1.67)0.855--EATV1.02(1.00～1.03)0.0161.03(1.01～1.05)0.002性別2.31(0.89～6.00)0.086--吸煙史0.73(0.27～1.98)0.530--飲酒史0.59(0.23～1.53)0.275--BMI0.88(0.75～1.04)0.0280.75(0.59～0.96)0.020高血壓史0.56(0.21～1.54)0.260--年齡1.06(1.01～1.11)0.0131.09(1.02～1.17)0.013

2.4 EATV與糖尿病合并冠心病患者冠脈狹窄程度的相關性Pearson相關分析顯示EATV與Gensini積分呈正相關(r=0.528,P=0.000)。見圖3。

2.5 EATV預測糖尿病患者合并冠心病的價值ROC曲線顯示，曲線下面積為0.767(95%CI 0.655～0.879，P<0.01)，提示EATV對于預測糖尿病患者發(fā)生冠心病具有較高的準確度。當其值為151.67 cm3時，預測指數最大(0.528)，對應靈敏度為0.684、特異度為0.844。見圖4。

圖3 EATV與Gensini積分的相關性分析

Figure 3 Correlation analysis between EATV and Gensini integral

圖4 EATV預測糖尿病患者發(fā)生冠心病的ROC曲線

Figure 4 The ROC curve of EATV in predicting coronary heart disease in diabetic patients

3 討 論

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，對于心外膜脂肪組織厚度或體積的測量已進行多項研究。超聲心動圖無輻射、準確度較高且價格低廉，但是其只能測量心外膜脂肪組織的厚度而不能測量其體積[3]，而且對于肥胖患者具有明顯的局限性。心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)因其在軟組織顯示方面的獨特優(yōu)勢被認為是EATV測量的金標準[7]，但由于其空間分辨率低、掃描時間長、費用較高以及對機器設備要求較高等缺點，臨床應用受到限制。隨著CT成像設備與掃描技術的快速發(fā)展，使得CCTA檢查以其快捷、無創(chuàng)、敏感性及特異性高等優(yōu)勢廣受臨床醫(yī)師青睞。CCTA不僅能觀察冠狀動脈的狹窄程度、斑塊的位置、大小、形態(tài)及性質，還能無侵入性、便捷地評估心外膜脂肪組織的體積[8]。本研究證實，利用MSCT測量心外膜脂肪組織的體積具有良好的可重復性，與祁榮興等[5]研究結果相符。

本次研究結果顯示與對照組比較，冠心病組、T2DM組及T2DM合并冠心病組EATV明顯升高，且T2DM合并冠心病組EATV高于T2DM組，差異有統(tǒng)計學意義，與Brouha等[9]研究結果相符。這可能是因為糖尿病患者皮下脂肪儲存能力受損，導致異位脂肪沉積[10-11]。這些異位沉積的脂肪特別是內臟脂肪會增加胰島素抵抗。王強等[12]研究證實EATV與胰島素抵抗指數呈正相關，其相關性高于BMI。本研究還證實EATV是糖尿病合并冠心病的獨立影響因素。EATV與糖尿病合并冠心病患者的冠脈狹窄程度具有良好的相關性(r=0.528,P=0.000)，說明心外膜脂肪在糖尿病患者冠心病的發(fā)生及發(fā)展中可能發(fā)揮了重要的作用。心外膜脂肪起源于臟壁中胚層，直接圍繞心肌和冠狀動脈，之間無筋膜分隔[2]。多種細胞群包括主要的炎癥細胞如淋巴細胞(CD3+)、巨噬細胞(CD68+)和肥大細胞已被確定為心外膜脂肪中的常駐細胞[13]。杜文濤等[14]對離體的心外膜脂肪組織和胸腔脂肪組織分別分析發(fā)現(xiàn)冠心病患者心外膜脂肪組織中基質蛋白酶2及磷脂酶A2表達水平較無冠心病者明顯升高，而胸腔脂肪組織中兩者的表達水平無顯著差異，說明心外膜脂肪組織不僅是一個能量儲存器官，更是一個內分泌器官，其分泌的促炎脂肪因子、血管活性因子及生長因子在缺乏解剖屏障的情況下能夠通過旁分泌或自分泌途徑直接向冠狀動脈和心肌發(fā)出信號，誘導血管平滑肌細胞增殖，強力收縮血管、激活巨噬細胞，增加氧化應激及固有炎癥反應，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生[2-3，15]。有研究顯示，EATV越大，冠狀動脈狹窄程度越高，累及的冠狀動脈支數越多[16]。Keresztesi等[17]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，部分切除動脈粥樣硬化性小豬模型前降支周圍的脂肪組織能夠阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展，進一步證實EATV的增加會提高冠心病的發(fā)生率。

T2DM是一種以高血糖為特征的慢性疾病，可引發(fā)一系列并發(fā)癥，其中心血管疾病是最主要的并發(fā)癥，約有29.7%的糖尿病患者死于冠心病[18]。對于糖尿病患者，由于神經損傷、疼痛閾值較高及β內啡肽水平升高等原因，其心絞痛及心肌梗死的發(fā)作常為無痛性，致使診斷易被延誤，發(fā)生猝死的風險增加[19]，因此對于糖尿病患者，早期進行冠心病的篩查及預防具有重要意義。Zhou等[20]研究證實EATV可顯著改善冠心病的預測，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的危險因素和冠狀動脈鈣化積分。本研究結果顯示，EATV對于糖尿病患者發(fā)生冠心病具有較高的診斷價值，當其值為151.67 cm3時，預測指數最大(0.528)，此時靈敏度為0.684、特異度為0.844。以151.67 cm3為診斷糖尿病合并冠心病的臨界值，計算其陽性預估值為69.2%，陰性預估值為84.4%，具有一定的臨床使用價值，提示當糖尿病患者EATV大于151.67 cm3時，應該引起臨床醫(yī)生警惕，及早干預以預防冠心病的發(fā)生。

在此次研究中，TC、TG、HDL-C及LDL-C均不是糖尿病合并冠心病的影響因素，推測原因為部分患者正在使用他汀類藥物治療冠心病或腦梗死等心腦血管疾病，因而測得的數據不能完全反映其真實水平。BMI為糖尿病合并冠心病的保護因素，可能是因為糖尿病合并冠心病是一種長期慢性疾病，而這種長期慢性疾病會導致患者體重減輕。

本研究的缺陷在于未對糖尿病病程進行分組分析，抗糖尿病藥物也可能對結果造成影響[21]；此外，由于該研究為回顧性研究，我們的研究結果無法推斷因果關系，因此EATV對糖尿病合并冠心病的確切作用有待于進一步大樣本深入研究。

總之，EATV與糖尿病患者冠心病的嚴重程度具有相關性。利用CCTA檢查不僅能發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變，還能評估EATV，值得臨床推廣。