周 可，寧 波，王 行△

1.重慶市第六人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 400060；2.重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010

各種惡性腫瘤引起的不同部位的膽管狹窄或閉塞導(dǎo)致的黃疸稱為惡性梗阻性黃疸。常見原因有膽管癌、膽囊癌、胰頭癌、壺腹癌、原發(fā)性肝癌、肝臟轉(zhuǎn)移癌及肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫和侵犯膽管等[1-3]。這類惡性腫瘤惡化程度高，預(yù)后差，手術(shù)切除率低。膽道支架植入術(shù)能恢復(fù)膽汁引流，以及具有微創(chuàng)、無外接引流管等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于惡性梗阻性黃疸的治療[2-6]。但單純的普通金屬支架對腫瘤本身無任何治療作用，隨著腫瘤向支架內(nèi)生長、黏膜增生及膽汁淤積，從而引起再狹窄，進(jìn)而影響患者的生存質(zhì)量及存活時間[7-8]。有關(guān)膽道支架植入治療惡性梗阻性黃疸的文獻(xiàn)較多[9-10]。但通過125I粒子支架植入治療惡性梗阻性黃疸的相關(guān)報道較少。因此，本研究比較了普通金屬支架與125I粒子支架植入治療惡性梗阻性黃疸的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年9月至2018年9月在重慶市第六人民醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的惡性梗阻性黃疸患者共31例為研究對象，其中男12例，女19例；年齡42～76歲，平均(59.0±3.0)歲；膽管癌19例，胰頭癌5例，壺腹癌5例，膽囊癌2例。術(shù)前總膽紅素(TBIL)186～568 μmol/L，中位數(shù)為317 μmol/L。根據(jù)治療方法，16例患者采用植入21枚普通金屬支架治療(普通支架組)，15例患者植入16枚125I粒子支架治療(125I粒子支架組)，患者術(shù)前均經(jīng)臨床病理或彩超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振胰膽管成像(MRCP)等影像學(xué)檢查及血生化檢查進(jìn)行確診。本研究經(jīng)兩所醫(yī)院道德和倫理委員會批準(zhǔn)且患者獲知情同意。普通支架組患者中男6例、女10例，平均年齡(58.0±2.0)歲；膽管癌9例，胰頭癌2例，壺腹癌3例，膽囊癌2例。125I粒子支架組患者中男5例、女10例，平均年齡(59.0±2.0)歲；膽管癌10例，胰頭癌2例，壺腹癌2例，膽囊癌1例。兩組患者在年齡、性別及疾病構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究中的所有患者均經(jīng)過臨床病理學(xué)確切診斷，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲且<80歲；(2)接受支架植入手術(shù)時，導(dǎo)絲可順利通過梗阻部位；(3)患者經(jīng)皮肝膽引流術(shù)后，7 d內(nèi)TBIL降幅在20%以下；(4)預(yù)計(jì)生存期大于3個月；(5)肌酐(Cr)<115 μmol/L，凝血酶原時間(PT)-正常值≤3 s；(6)中性粒細(xì)胞≥1.6×109/L，血小板≥85×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性腫瘤疾病接受過放射性治療的患者；(2)經(jīng)皮肝膽引流術(shù)后出現(xiàn)膽汁滲漏、出血等并發(fā)癥不宜進(jìn)行本研究的患者；(3)難以控制感染的患者；(4)既往接受過膽道支架植入手術(shù)的患者；(5)未經(jīng)臨床病理學(xué)確診或者臨床與影像學(xué)診斷不一致的患者。

1.2手術(shù)器械及材料 OlympusTJF 260 型電子十二指腸鏡及各類十二指腸鏡治療附件，美國波士頓公司的黃斑馬導(dǎo)絲，南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技有限公司及美國COOK公司自膨式膽道金屬網(wǎng)眼支架(直徑6 mm和8 mm，長度 40～80 mm)。北京智博高科生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的膽道125I粒子支架(直徑6 mm和8 mm，長度 40～80 mm，組織中的有效輻射半徑1.7 cm)。

1.3方法

1.3.1術(shù)前準(zhǔn)備 了解病史和禁忌證；常規(guī)檢查血常規(guī)、肝功能、凝血功能、彩超、CT、MRCP等。與患者及家屬充分溝通，取得患者與家屬理解配合。

1.3.2金屬支架與125I粒子支架植入 術(shù)前禁食、禁飲8 h。常規(guī)給予哌替啶50 mg、地西泮5 mg鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測血壓、心率、呼吸等。采用俯臥位進(jìn)鏡，常規(guī)十二指腸乳頭插管，或聯(lián)合使用氣囊擴(kuò)張，小針刀電切、電凝、預(yù)切開等方法擴(kuò)開乳頭，確認(rèn)導(dǎo)管成功進(jìn)入膽道，抽吸膽汁后緩慢注入10%泛影葡胺進(jìn)行膽管造影，明確梗阻部位、性質(zhì)及膽管狹窄范圍，根據(jù)狹窄處的嚴(yán)重程度、位置及膽管的內(nèi)徑制訂支架植入方案。膽管狹窄嚴(yán)重者使用膽道擴(kuò)張管或柱狀球囊行膽道擴(kuò)張，使導(dǎo)絲越過膽管狹窄段，必要時以細(xì)胞刷刷取病變組織行細(xì)胞學(xué)病理檢查。內(nèi)鏡下行十二指腸乳頭括約肌球囊擴(kuò)張術(shù)或切開術(shù)擴(kuò)大乳頭，沿導(dǎo)絲進(jìn)入(6～10 Fr)擴(kuò)張?zhí)綏l將狹窄處擴(kuò)至7 Fr以上，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下放置7～10 Fr的內(nèi)支架引流，釋放后的支架遠(yuǎn)近端均超出狹窄段1～2 cm。釋放成功后內(nèi)鏡下見膽汁引流入十二指腸，術(shù)后攝片了解支架位置及膨脹情況。兩組患者支架植入方式相同。

1.3.3觀察指標(biāo) 觀察兩組患者術(shù)后肝功能改善情況、血清TBIL下降情況、糖類抗原199(CA199)水平、支架通暢率及生存率情況。

2 結(jié) 果

2.1普通支架組和125I粒子支架組術(shù)前及術(shù)后血清TBIL的變化 術(shù)前，兩組TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后2周和4周時，125I粒子支架組血清TBIL均明顯低于普通支架組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別n術(shù)前術(shù)后2周術(shù)后4周普通支架組16314.56±62.01157.19±53.3346.37±33.25125I粒子支架組15297.27±73.15104.93±31.45*21.06±15.42*

注：與普通支架組比較，*P<0.05。

2.2普通支架組和125I粒子支架組術(shù)前及術(shù)后血清CA199的變化125I粒子支架組血清腫瘤標(biāo)志物CA199在術(shù)后1個月和3個月的水平均低于術(shù)前(P<0.05)，兩組術(shù)后CA199水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3普通支架組與125I粒子支架治療組術(shù)后支架通暢率及生存率的變化 兩組患者術(shù)后6個月的支架通暢率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；125I粒子支架組術(shù)后12個月的支架通暢率及生存率均明顯高于普通支架組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后CA199的比較[U/mL，M(P25,P75)]

注：與普通支架組比較，*P<0.05；與同組術(shù)前比較，#P<0.05。

表3 兩組患者術(shù)后3、6、12個月支架通暢率及生存率的比較(%)

注：與普通支架組比較，*P<0.05。

3 討 論

惡性梗阻性黃疸由是膽管癌、膽囊癌、胰腺癌、壺腹癌、原發(fā)性肝癌、肝臟轉(zhuǎn)移癌等各種惡性腫瘤所致的不同部位膽管狹窄或閉塞[11-13]。大部分患者在臨床確診時，已失去手術(shù)時機(jī)，其根治切除率為11%～27%[14-16]。其中，膽總管癌切除率為30%～35%，胰頭癌為5%～20%[17]。以往的姑息性治療多采用手術(shù)內(nèi)或外引流，甚至僅行剖腹檢查。單純剖腹檢查常會導(dǎo)致病情惡化。膽腸內(nèi)引流因手術(shù)創(chuàng)傷大，對于病情嚴(yán)重的老年患者難以接受[18-21]。膽管外引流雖能使黃疸消退，但因膽汁丟失，發(fā)生電解質(zhì)紊亂及感染等嚴(yán)重并發(fā)癥亦會導(dǎo)致患者死亡。隨著微創(chuàng)介入治療術(shù)的不斷發(fā)展，膽道介入治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于惡性梗阻性黃疸的姑息性治療[22]。膽道內(nèi)支架是治療惡性梗阻性黃疸的常見方法，該方法將膽道金屬支架置于膽管梗阻部位，從而使得肝臟內(nèi)淤積的膽汁可順利進(jìn)入十二指腸，有效解除膽汁淤積，恢復(fù)肝腸循環(huán)[23-24]。普通金屬支架治療惡性梗阻性黃疸具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)普通金屬支架材料為具有記憶功能的合金金屬，具備良好的生物相容性，植入體內(nèi)后，膽道黏膜上皮能夠?qū)⑵胀ń饘僦Ъ芨采w，可有效避免細(xì)菌滋生。(2)運(yùn)用普通金屬支架治療惡性梗阻性黃疸時，支架施放定位準(zhǔn)確且操作簡便，同時，普通金屬支架在治療過程中不易脫落，能夠長期留置患者體內(nèi)發(fā)揮作用。(3)普通金屬支架兩端為圓弧狀，對膽管無損傷作用[25-26]。普通金屬支架治療惡性梗阻性黃疸的缺點(diǎn)如下：(1)普通金屬支架可能對膽管具有刺激作用，可導(dǎo)致膽管生長多余組織。(2)由于各種腫瘤是惡性梗阻性黃疸的主要誘因，單純地給予普通金屬支架介入治療并不能夠抑制腫瘤生長；同時腫瘤生長和轉(zhuǎn)移可對普通金屬支架網(wǎng)眼或邊緣造成堵塞，導(dǎo)致患者再次出現(xiàn)膽道梗阻的危險。(3)因腫瘤生長對普通金屬支架造成的堵塞可導(dǎo)致患者肝功能進(jìn)一步受損、免疫功能降低和繼發(fā)感染，嚴(yán)重時可引起死亡[27-28]。

目前粒子植入治療技術(shù)正處于不斷發(fā)展和成熟的時期。粒子植入治療是將放射源置于腫瘤病灶內(nèi)部，置入腫瘤病灶內(nèi)部的放射源通過發(fā)射短距離、持續(xù)性的射線殺傷腫瘤病灶，機(jī)體正常組織則受到微小射線的影響。125I粒子支架是一種包裹有125I粒子的網(wǎng)狀支架，支架采用具有記憶性的合金制成，支撐力柔和，具備良好的生物相容性。發(fā)揮治療作用的125I粒子附著在支架上，125I持續(xù)性地發(fā)射短距離X射線和γ射線，可對1.7 cm范圍內(nèi)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷[29]。125I粒子支架治療惡性梗阻性黃疸具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)125I粒子支架具有與普通金屬支架一致的生物相容性，支撐力柔和，對膽管無損傷作用。(2)125I粒子支架能夠有效保障膽管暢通，同時，因125I粒子支架包裹有125I粒子，其能夠有效控制膽管腫瘤生長、提高機(jī)體免疫功能、減少膽管多余組織生長、降低金屬支架堵塞及其并發(fā)風(fēng)險。(3)125I粒子有效射程約為1.7 cm，組織劑量與距離呈反平方定律，隨距離增加而組織劑量明顯降低，因此其能夠有效殺滅腫瘤細(xì)胞而正常組織不受到影響。因125I粒子射程較短，125I粒子支架在臨床運(yùn)用的過程中也存在一定的局限性，125I粒子的有效輻射集中作用于距離125I粒子較近的腫瘤組織，對于超過該射程距離的腫瘤殺傷效果有限[30]。

與普通金屬支架相比，125I粒子支架植入后在保證膽道通暢的同時，支架上帶有的125I粒子在腔內(nèi)的持續(xù)輻射作用可有效抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞，減少膽道內(nèi)膜的腫瘤性增生，在延緩、阻止阻塞性黃疸復(fù)發(fā)方面療效顯著。本研究結(jié)果也顯示，125I粒子支架組術(shù)后2周和4周的血清TBIL均明顯低于普通支架組(P<0.05)。同時，本研究顯示，普通金屬支架組與125I支架組患者術(shù)后3個月支架通暢率及生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，125I粒子支架組術(shù)后12個月支架通暢率及生存率均明顯優(yōu)于普通支架組(P<0.05)，提示在治療后期(即12個月以后)，125I粒子支架治療的遠(yuǎn)期效果較好。

CA199為一種血清腫瘤標(biāo)志物，在正常人體組織內(nèi)水平較低，而在胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌等患者血清中顯著升高，故可用于監(jiān)測上述惡性腫瘤的病情變化和復(fù)發(fā)等[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，在均接受化療藥物治療的基礎(chǔ)上，125I粒子支架組血清腫瘤標(biāo)志物CA199的水平在術(shù)后1個月、3個月均低于普通支架組(P<0.05)，亦表明125I粒子支架治療效果顯著。

綜上所述，125I粒子支架植入治療惡性梗阻性黃疸較普通金屬支架植入治療在黃疸消退、抑制腫瘤生長、改善癥狀及延長生存時間等方面明顯具有一定優(yōu)勢，值得臨床推廣應(yīng)用。