季雙雙，龍思丹，田 明，孫 萍，王 廣

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院普通外科)

甲狀腺癌是常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]，尤以女性居多。由于發(fā)病人群及手術(shù)部位的特殊性，患者對(duì)術(shù)后美觀問(wèn)題尤為重視。腔鏡技術(shù)于1996年首次應(yīng)用于甲狀旁腺次全切除術(shù)，至2001年Micooli等在腔鏡輔助下完成首例甲狀腺微小乳頭狀癌手術(shù)，使得腔鏡甲狀腺手術(shù)的適應(yīng)證不單純局限于良性病變，并且已實(shí)現(xiàn)術(shù)中擇區(qū)淋巴結(jié)清掃[3]。隨著腔鏡甲狀腺手術(shù)適應(yīng)證的不斷擴(kuò)大，其治療甲狀腺癌的可行性及安全性存有一定爭(zhēng)議。我國(guó)國(guó)內(nèi)胸前入路(包括胸乳入路及全乳暈入路)是公認(rèn)的、首選的頸外途徑[4]，因此本文選取胸前入路腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)治療甲狀腺癌的臨床研究，從Meta分析的客觀角度評(píng)價(jià)兩種手術(shù)入路方式的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間限定為建庫(kù)至2020年3月。應(yīng)用主題詞與關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)制定檢索式。英文檢索詞："Thyroid cancer" 或"Thyroidectomy"或"Papillary thyroid cancer"和"endoscopy"或"endoscopic surgery"或"minimally invasive"或"Breast approach"或"Chest-breast approach"。收集相關(guān)公開(kāi)發(fā)表的原始文獻(xiàn)，并追加納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：術(shù)前針吸確診或術(shù)中冰凍病理結(jié)果確診為甲狀腺癌；(2)研究類型：隨機(jī)臨床試驗(yàn)或非隨機(jī)臨床試驗(yàn)；(3)干預(yù)措施：腔鏡甲狀腺切除術(shù)(endoscopic thyroidectomy，ET)采用胸前入路，包括胸乳入路與全乳暈入路；開(kāi)放甲狀腺切除術(shù)(open thyroidectomy，OT)采用傳統(tǒng)頸前開(kāi)放入路；(4)結(jié)局指標(biāo)：研究結(jié)果包含兩項(xiàng)及以上結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)未設(shè)置對(duì)照組；(2)描述性研究、臨床個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等；(3)重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)無(wú)法提取、數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)。(4)結(jié)局指標(biāo)納入過(guò)少。(5)非英文文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) (1)主要結(jié)局指標(biāo)：淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率；(2)次要結(jié)局指標(biāo)：術(shù)中出血量、術(shù)后引流量及時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、疼痛評(píng)分；

1.5 數(shù)據(jù)的收集與提取 首先，由兩位評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立使用上述檢索方法檢索主要文獻(xiàn)庫(kù)，匯總后去除重復(fù)文獻(xiàn)；然后分別閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；最后分工精讀文獻(xiàn)，最終納入符合本研究的文獻(xiàn)。兩名評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、作者姓名、手術(shù)入路、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan 5.3軟件用于Meta分析。數(shù)值變量采用均數(shù)差、分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。HigginsI2用以評(píng)估異質(zhì)性，超過(guò)50%時(shí)表示有顯著異質(zhì)性。如果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，I2<50%)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行療效合并分析；如果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行療效合并分析，并盡量找出異質(zhì)性來(lái)源。因納入文獻(xiàn)不足10篇，因此不適于漏斗圖評(píng)價(jià)偏倚程度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)以上檢索方法，初步獲得文獻(xiàn)785篇，手動(dòng)檢索增加1篇；通過(guò)查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)632篇；閱讀題目及摘要文獻(xiàn)154篇，排除不符合要求的文獻(xiàn)143篇，詳讀全文11篇，最終納入8篇文獻(xiàn)[5-12]，涉及1 174例患者。見(jiàn)圖1。

2.2 基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇文獻(xiàn)均來(lái)自亞洲中國(guó)，發(fā)表年份為2015～2019年，其中胸乳入路3篇，全乳暈入路5篇。由于干預(yù)方式為手術(shù)治療，均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選用Downs and black評(píng)分[13-14]評(píng)估納入文獻(xiàn)質(zhì)量，等級(jí)分別為：極好(26～28)；好(20～25)；一般(15～19)；差(≤14)；兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)后評(píng)分均>20分，因此認(rèn)為本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量較好。文獻(xiàn)特征表及質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表1。

2.3 Meta結(jié)果分析

2.3.1 術(shù)中觀察指標(biāo) 7篇文獻(xiàn)對(duì)比了手術(shù)時(shí)間，共1 076例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2>50%，P<0.01，采用逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析后無(wú)明顯改變，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，ET組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于OT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=54.51，95%CI(40.02，68.99)，P<0.00001]。見(jiàn)圖2。

4篇文獻(xiàn)對(duì)比了淋巴結(jié)清掃數(shù)量，共375例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，P=0.71，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，ET組與OT組術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.38，95%CI(-0.90，0.14)，P>0.05]。見(jiàn)圖3。

5篇文獻(xiàn)對(duì)比了術(shù)中出血量，共942例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=99%，P<0.00001，采用逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析后無(wú)明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，ET組與OT組術(shù)中出血量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.67，95%CI(-11.65，10.31)，P>0.05]。見(jiàn)圖4。

2.3.2 術(shù)后觀察指標(biāo) 4篇文獻(xiàn)對(duì)比了住院時(shí)間，共878例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=66%，P=0.03，采用逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析后無(wú)明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.16，95%CI(-0.09，0.41)，P>0.05]。見(jiàn)圖5。

2篇文獻(xiàn)記錄了術(shù)后疼痛評(píng)分，共155例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，P=0.79，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，ET組與OT組在患者疼痛感知方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.26，95%CI(-0.62，0.10)，P>0.05]。見(jiàn)圖6。

5篇文獻(xiàn)對(duì)比了術(shù)后引流時(shí)間，共674例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=96%，P<0.00001，采用逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析后無(wú)明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，ET組術(shù)后引流時(shí)間長(zhǎng)于OT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.08，95%CI(0.20，1.96)，P<0.05]。見(jiàn)圖7。

表1 文獻(xiàn)特征表

作者年份國(guó)家研究類型例數(shù)(n)開(kāi)放組腔鏡組年齡(歲)開(kāi)放組腔鏡組性別(男/女)開(kāi)放組腔鏡組Tan等2015中國(guó)回顧性304343304/262/32Xiang等2016中國(guó)回顧性474946.9±13.334.2±7.06/410/49Ren等2017中國(guó)前瞻性352036.06±5.6536.05±7.540/350/20Li等2018中國(guó)回顧性524637.5±11.037.0±10.014/3811/35Zhao等2018中國(guó)回顧性2584847.1±12.636.5±8.576/1822/46Gong等2019中國(guó)前瞻性457236.2±11.636.4±12.724/2122/50Zhang等2019中國(guó)前瞻性20020037.28±6.2231.46±7.5530/17017/183Guo等2019中國(guó)回顧性182038.7±11.843.0±9.02/160/20

續(xù)表1

作者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量(陽(yáng)性/總數(shù))開(kāi)放組腔鏡組腫瘤大小(cm)開(kāi)放組腔鏡組腔鏡入路隨訪Downs and black評(píng)分Tan等4/308/340.8±0.40.7±0.3全乳暈未提及27Xiang等40/4720/491.24±0.790.77±0.42全乳暈1224Ren等未提及未提及<1<1全乳暈625Li等未提及未提及<1<1胸乳未提及25Zhao等135/25816/481.1±0.80.8±0.5胸乳40.8±4.721Gong等未提及未提及<1<1全乳暈2027Zhang等111/200195/2000.48+0.020.52±0.03全乳暈54.0±3.424Guo等未提及未提及2.9±1.31.7±0.8胸乳未提及22

6篇文獻(xiàn)對(duì)比了術(shù)后引流量，共980例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%，P<0.00001，采用逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析后無(wú)明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，ET組術(shù)后引流量多于OT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=38.97，95%CI(13.29，64.64)，P<0.05]。見(jiàn)圖8。

2.3.3 并發(fā)癥 兩組甲狀旁腺損傷、喉返神經(jīng)損傷、喉上神經(jīng)損傷、淋巴瘺、皮下血腫發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。其中趙群仔等[9]的研究中，兩組發(fā)生永久性低鈣血癥(ET組1/48 vs. OT組5/258)、永久性聲嘶(ET組1/48 vs. OT組6/258)。

3篇研究納入了切口感染，ET組發(fā)生率為0/138，OT組為1/323。4篇文獻(xiàn)記錄了術(shù)后手術(shù)止血情況，其中ET組1/173，OT組0/142。Tan等[5]的研究中報(bào)道了氣管瘺的發(fā)生(ET組1/34 vs. OT組0/30)。

表2 并發(fā)癥合并效應(yīng)量

效應(yīng)量文獻(xiàn)數(shù)異質(zhì)性χ2值P值I2(%)統(tǒng)計(jì)值OR95% CIZP值甲狀旁腺損傷829.280800.380.10,1.481.400.16喉返神經(jīng)損傷83.460.8401.420.78,2.591.130.26喉上神經(jīng)損傷30.370.5400.730.14,3.800.370.71淋巴瘺41.180.7600.320.09,1.131.780.08皮下血腫40.140.7101.130.24,5.290.150.88

2.3.4 隨訪復(fù)發(fā)率 6篇文獻(xiàn)記錄了復(fù)發(fā)情況，僅趙群仔等[9]的研究中報(bào)道OT組復(fù)發(fā)率約為3%(8/258)，ET組約為4%(2/48)，其他研究入組患者術(shù)后均未復(fù)發(fā)。

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚 手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、住院時(shí)間、術(shù)后引流、甲狀旁腺損傷發(fā)生率異質(zhì)性較高，逐一排除文獻(xiàn)后，異質(zhì)性無(wú)明顯改變，認(rèn)為結(jié)果穩(wěn)健，分析其異質(zhì)性與術(shù)者操作、術(shù)前準(zhǔn)備、腫瘤大小與位置等特性相關(guān)。納入文獻(xiàn)不足10篇,因此無(wú)法使用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

3 討 論

3.1 兩種手術(shù)入路的療效與安全性 甲狀腺癌的腔鏡手術(shù)適應(yīng)證為癌組織未侵犯鄰近器官的分化型甲狀腺癌(腫瘤直徑≤2 cm)，同時(shí)有美容需求的患者。隨著腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，手術(shù)適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大，但爭(zhēng)議一直存在，尤其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或存在解剖變異的患者。近年，國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了許多相關(guān)研究，本文通過(guò)搜索主要醫(yī)學(xué)英文數(shù)據(jù)庫(kù)，納入質(zhì)量較好的研究文獻(xiàn)，進(jìn)行回顧性及系統(tǒng)性的薈萃分析。

本研究結(jié)果顯示，ET(胸前入路)手術(shù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于OT，這與前期皮下隧道的準(zhǔn)備、術(shù)中控制出血及淋巴結(jié)清掃、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)技巧、分離解剖部位等密切相關(guān)，建議充分的解剖以保證良好的手術(shù)空間，這是根除甲狀腺癌、減少術(shù)后并發(fā)癥的必要條件[15]。ET組術(shù)后引流量及引流時(shí)間均超過(guò)OT組，與此前研究結(jié)果一致[16]，但兩種術(shù)式住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入文獻(xiàn)僅兩篇報(bào)道術(shù)后疼痛評(píng)分，合并分析發(fā)現(xiàn)兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究報(bào)道不一，部分學(xué)者認(rèn)為腔鏡甲狀腺手術(shù)范圍較大、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，可能導(dǎo)致術(shù)后疼痛；也有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后疼痛與手術(shù)范圍無(wú)關(guān)，而是取決于手術(shù)分離層[17-19]。作者在臨床中觀察到，相較傳統(tǒng)頸前開(kāi)放手術(shù)，腔鏡手術(shù)后患者疼痛感覺(jué)較輕，可能因腔鏡充分發(fā)揮了其放大作用，術(shù)中可精確辨認(rèn)解剖結(jié)構(gòu)，一定程度上降低了神經(jīng)、血管等副損傷發(fā)生率，其次，患者可減少因手術(shù)所致的頸部異物感，女性患者效果明顯。

淋巴結(jié)清掃數(shù)量爭(zhēng)議較大，有學(xué)者認(rèn)為腔鏡手術(shù)在淋巴結(jié)清掃中存在盲區(qū)，同時(shí)由于操作空間有限，具有清掃不徹底的風(fēng)險(xiǎn)[1]。以往結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下淋巴結(jié)清掃數(shù)量少于開(kāi)放手術(shù)[20-21]。本研究對(duì)比了胸前入路與開(kāi)放手術(shù)的淋巴結(jié)清掃數(shù)量，結(jié)果顯示兩種術(shù)式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與最新一項(xiàng)納入中韓兩國(guó)研究的Meta分析結(jié)果相同[16]，并且散在的最新研究也多有支持論證[22-23]。2017版《分化型甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃專家共識(shí)》[24]不主張行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，但對(duì)已證實(shí)有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者建議行淋巴結(jié)清掃，并建議清掃Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb區(qū)淋巴結(jié)，Ⅱ(Ⅱa)、Ⅲ、Ⅳ區(qū)是可接受的最小頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍。相較開(kāi)放手術(shù)，腔鏡下行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的難度有所加大，但隨著腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展及術(shù)者技術(shù)水平的不斷提高，腔鏡下淋巴結(jié)清掃已達(dá)到與開(kāi)放手術(shù)相同的效果。

喉返神經(jīng)麻痹與低鈣血癥是甲狀腺手術(shù)的主要并發(fā)癥。此前全內(nèi)鏡輔助與開(kāi)放手術(shù)對(duì)比的Meta分析在兩者并發(fā)癥發(fā)生率方面呈現(xiàn)矛盾[16,25]，而本薈萃分析結(jié)果顯示，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅趙群仔等[9]的研究報(bào)道了永久性低鈣血癥與聲嘶，其余均為短暫性損害。本研究認(rèn)為，腔鏡下可清晰顯示甲狀旁腺，借助其可視化技術(shù)與放大倍率，熟練的外科醫(yī)生可輕松暴露喉返神經(jīng)，但超聲刀造成的熱損傷也可能對(duì)喉返神經(jīng)造成損傷；同樣淋巴瘺、皮下血腫發(fā)生率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但Tan等[5]的研究中ET組發(fā)生1例氣管瘺，宮毅等[10]的研究中ET組出現(xiàn)1例需手術(shù)干預(yù)止血的患者，其余研究未發(fā)生，推測(cè)與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、患者解剖特性相關(guān)，通過(guò)術(shù)者技術(shù)水平的提高、良好的術(shù)前準(zhǔn)備可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避。ET(胸前入路)組切口感染率小于OT組，與“L”形切口或較長(zhǎng)低位弧形切口相比，胸前入路組切口小且汗腺少，部位與外界也相對(duì)不開(kāi)放，相較其他入路更利于切口愈合，并更具美觀效果。

外科手術(shù)干預(yù)腫瘤需高度關(guān)注復(fù)發(fā)率。研究結(jié)果顯示，兩者復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致[16,25]。但甲狀腺乳頭狀癌的進(jìn)展緩慢，十年生存率超過(guò)90%，因此納入研究的隨訪時(shí)間相對(duì)短暫，解釋結(jié)果需更加謹(jǐn)慎，需要長(zhǎng)期的隨訪評(píng)估進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 研究局限 (1)納入的研究均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能存在較高的選擇偏倚等。(2)研究均在中國(guó)進(jìn)行，研究結(jié)論可能局限于亞洲人種。(3)部分結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性偏高導(dǎo)致結(jié)局不穩(wěn)定。(4)腔鏡手術(shù)可能伴發(fā)CO2皮下分離所致的高碳酸血癥等并發(fā)癥無(wú)法對(duì)照。(5)公認(rèn)的用于研究此類結(jié)果的工具很少，難以評(píng)估美容結(jié)果與生活質(zhì)量。

總之，根據(jù)目前已有證據(jù)可認(rèn)為經(jīng)胸前入路腔鏡甲狀腺手術(shù)與傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)治療甲狀腺癌同樣安全、有效。在患者病情、術(shù)者能力允許的情況下，對(duì)于具有強(qiáng)烈美觀需求的甲狀腺癌患者，經(jīng)胸前入路腔鏡手術(shù)可視為首選。

作者貢獻(xiàn)：季雙雙、龍思丹進(jìn)行文獻(xiàn)查閱、篩選文獻(xiàn)、提取資料、統(tǒng)計(jì)、論文寫(xiě)作；田明、孫萍進(jìn)行篩選文獻(xiàn)、提取資料；田明負(fù)責(zé)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)、論文修改；王廣進(jìn)行研究設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制。