徐麗媛，溫文慧，楊婭，王綠婭，崇梅

植物固醇血癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳的脂質(zhì)代謝性疾病。血漿中植物固醇升高是本病最主要的特點，但患者表現(xiàn)出極大的表型異質(zhì)性，從無癥狀到嚴重的高膽固醇血癥。由于常規(guī)實驗室檢查無法檢測植物固醇，易被誤診和漏診。本文通過報道1例兒童時期即出現(xiàn)動脈粥樣硬化的植物固醇血癥病例的診斷及鑒別過程，對國內(nèi)外此類病例進行文獻復習，旨在提高植物固醇血癥早期診斷。

1 病例

患兒，男性，7歲3個月，主因“皮膚黃瘤病、高脂血癥6年”就診?；颊?歲左右開始陸續(xù)出現(xiàn)皮膚黃色瘤，分布于手指關節(jié)、肘部、臀部皮膚褶皺處等部位（圖1），體檢發(fā)現(xiàn)跟腱明顯增粗。血常規(guī)：紅細胞（RBC）2.80×1012/L（正常值4.3～5.8×1012/L），血紅蛋白（HGB）69 g/L（正常值130～175 g/L），血小板（PLT）412×109/L（正常值100～300×109/L）。外周血涂片見部分紅細胞中心區(qū)淡染。血脂：血漿總膽固醇（TC）13.02 mmol/L（正常值3.1～5.2 mmol/L），三酰甘油（TG）1.42 mmol/L（正常值0～1.7 mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）11.73 mmol/L（正常值1.27～3.12 mmol/L）。經(jīng)氣相色譜法檢測發(fā)現(xiàn)患兒血漿植物醇水平明顯升高。超聲心動圖示：二尖瓣、主動脈瓣輕度返流，頸動脈超聲示：雙側(cè)頸總動脈內(nèi)中膜增厚并伴有低回聲斑塊形成，最厚處3.3 mm（圖2）。跟腱超聲示：雙側(cè)跟腱回聲不均勻，縱切面最厚處為左側(cè)10.0 mm，右側(cè)9.6 mm（圖3）。否認冠心病家族史，其母親血脂水平正常，TC 4.75 mmol/L，LDL-C 2.83 mmol/L，父親血脂輕度升高，TC 5.86 mmol/L，LDL-C 4.41 mmol/L。全外顯子測序結(jié)果顯示患兒ABCG5基因c.751C＞T（p.Q251）和c.1336C＞T（p.R446）雜合突變，ABCG5基因c.751C＞T（p.Q251）雜合突變?yōu)槟冈?，ABCG5基因c.1336C＞T（p.R446）雜合突變?yōu)楦冈础Ｒ虼俗詈笤\斷為植物固醇血癥。患兒飲食控制及藥物治療包括服用血脂康600 mg/d，普羅布考0.25 mg/d和依折麥布5 mg/d，3個月后，血脂水平明顯下降至正常水平，TC 3.43 mmol/L，LDL-C 2.03 mmol/L，植物固醇降低情況見表1。

圖1 患兒皮膚黃色瘤

圖2 頸動脈超聲

圖3 跟腱超聲（縱切面）

表1 患兒用藥前后血漿植物固醇水平（μmol/L）

在萬方、維普、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫以“植物固醇血癥”和“谷固醇血癥”為檢索詞對1974年1月至2018年12月的文獻進行檢索。以“Sitosterolemia”為檢索詞在PubMed數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，檢索時間為1974年1月至2018年12月，排除重復報道的病例，符合兒童時期出現(xiàn)動脈粥樣硬化的植物固醇血癥文獻4篇，均為國外報道，對文獻報道的4例患兒的臨床癥狀體征，實驗室檢查、影像學資料進行歸納總結(jié)，結(jié)果見表2[1-4]。

2 討論

植物固醇血癥（STSL），是一種罕見的常染色體隱性遺傳性脂質(zhì)代謝性疾病。該病最早由Bhattacharyya和Connor[5]發(fā)現(xiàn)并報道，患者以血漿中β-谷固醇水平明顯升高為特點，又稱β-谷固醇血癥。Berge等[6]發(fā)現(xiàn)ABCG5和ABCG8兩個基因的突變是植物固醇血癥的發(fā)病基礎。植物固醇血癥發(fā)病率不詳，至今僅有100多例報道。國外有學者通過已報道的病例估測植物固醇血癥發(fā)病率不高于1/100萬[7]，由于常規(guī)實驗室檢查并不能夠區(qū)分植物固醇，目前常使用氣相色譜法或高效液相色譜法等方法用來分離及檢測植物固醇含量。因此有觀點提出植物固醇發(fā)病率被低估，根據(jù)基因頻率大致估測植物固醇血癥的發(fā)病率在1/20萬[8]。

表2 文獻報道的4例兒童時期出現(xiàn)動脈粥樣硬化的植物固醇血癥患者臨床資料

植物固醇血癥患者最主要特點是血漿植物固醇水平顯著升高，其中谷固醇增高最明顯，可超過正常人水平的十倍至百倍?；颊呖沙霈F(xiàn)黃色瘤，早發(fā)動脈粥樣硬化，血液系統(tǒng)方面疾病如溶血性貧血、巨大血小板減少和脾臟腫大等[9,10]，少數(shù)有關節(jié)炎、關節(jié)痛[11]和肝功能異常甚至出現(xiàn)肝衰竭等[11,12]。植物固醇血癥患者表現(xiàn)出極大的表型異質(zhì)性，可無癥狀，也可出現(xiàn)嚴重的高膽固醇血癥。有報道發(fā)現(xiàn)植物固醇患者血漿中低密度脂蛋白膽固醇升高程度在年輕患者中更為明顯，兒童患者血漿中LDL-C濃度可達到純合家族性高膽固醇血癥患者水平，這些患兒常被診斷為假性家族性高膽固醇血癥[13]。

本例患兒皮膚黃色瘤結(jié)合低密度脂蛋白高達13.1 mmol/L，符合臨床診斷純合家族性高膽固醇血癥標準，患兒父親血癥輕度升高，但母親血脂正常，且無冠心病家族史，與家族性高膽固醇血癥顯性遺傳特點不符。植物固醇血癥患者父母可出現(xiàn)血脂輕度升高，因此不能排除植物固醇血癥可能。經(jīng)血漿植物固醇檢測發(fā)現(xiàn)，患兒血漿植物固醇明顯升高。隨后基因檢測也證實了這一診斷。很多植物固醇血癥的報道都提到患者起初被誤診為家族性高膽固醇血癥，雖然兩種疾病發(fā)病遺傳機制不同，但部分臨床表現(xiàn)如黃色瘤，高脂血癥，早發(fā)動脈粥樣硬化等方面極其相似。

目前植物固醇和動脈粥樣硬化進展的關系尚不明確。Vergesd等[14]分析關于植物固醇濃度與心血管疾病的關系的各類文獻，發(fā)現(xiàn)已有研究結(jié)果不足以說明血漿植物固醇水平與心血管疾病發(fā)生風險之間關系。但臨床報道證實該病患者冠心病發(fā)病年齡普遍偏低。部分患者出現(xiàn)心血管事件，但血漿中膽固醇水平正常[15,16]。本例患兒兒童時期即出現(xiàn)動脈粥樣硬化，雖是個案報道，很難說明植物固醇與動脈粥樣硬化之間的關系。此外，該患兒低密度脂蛋白水平較高，因此也有高水平LDL-C導致動脈粥樣硬化的可能。但現(xiàn)有的文獻報道表明植物固醇血癥患者兒童時期出現(xiàn)動脈粥樣硬化進展十分迅速，甚至發(fā)生猝死。文獻檢索國內(nèi)外類似病例報道僅4例，且2例猝死，尸檢和影像學結(jié)果均顯示患兒過早動脈粥樣硬化甚至累計全身大血管。頸動脈內(nèi)中膜厚度能夠早期反應動脈粥樣硬化的程度，超聲檢查操作方便，利于觀察，可作為預測動脈粥樣硬化的早期指標。

依折麥布是一種降脂藥物，可抑制膳食膽固醇和膽汁膽固醇的吸收。依折麥布已被報道為治療植物固醇血癥的成功藥物，能顯著改善血漿植物固醇水平和LDL-C水平，從而控制動脈粥樣硬化進程。因此植物固醇的早期診斷十分重要，由于臨床缺少對疾病的認識及檢測方法的局限，植物固醇血癥很容易被漏診或者誤診，出現(xiàn)以下幾種情況應考慮檢測植物固醇含量[17]：膽固醇正常而出現(xiàn)黃色瘤；低膽固醇飲食和/或膽汁酸螯合物或膽固醇吸收抑制劑對膽固醇水平的顯著降低；黃色瘤反復出現(xiàn)，與膽固醇水平顯著提高有關；高膽固醇血癥，但對他汀類藥物反應較差；不明原因的溶血性貧血伴巨血小板減少癥。如植物固醇升高，需做基因檢測以明確診斷。血漿高濃度植物固醇是否會增加植物固醇血癥動脈粥樣硬化的發(fā)生風險是一個重要的臨床問題，需進一步增加樣本量及延長隨訪時間來評估患者植物固醇水平與動脈粥樣硬化發(fā)生的關系，以指導臨床用藥。

綜上，兒童期發(fā)生動脈粥樣硬化病例非常少見，應警惕植物固醇血癥的可能，該病進程發(fā)展迅速，且因其罕見，易被誤診與漏診，該病可控可治，提高認識，早期明確診斷并及時治療非常重要。