夏小軍 段赟 郭炳濤 崔杰 雷旭東 馬駿 開(kāi)金龍 連粉紅

1.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州730000；3.慶陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 慶陽(yáng)745000

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一種源于造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常的異質(zhì)性后天克隆性惡性疾病，以血細(xì)胞減少、髓系細(xì)胞一系或多系形態(tài)發(fā)育異常、無(wú)效造血及演變?yōu)榧毙运柘蛋籽。╝cute myelocytic leukemia，AML）的高風(fēng)險(xiǎn)性為主要特征［1-2］。臨床表現(xiàn)為一系或多系血細(xì)胞減少，導(dǎo)致貧血、出血及感染發(fā)生。由于其發(fā)病原因及機(jī)制目前尚未完全清楚，目前國(guó)內(nèi)外并無(wú)有效的統(tǒng)一的特異性治療方法，患者大多預(yù)后不良［3］。MDS 患者可按預(yù)后分組系統(tǒng)分為兩組：相對(duì)低危組（IPSS-低危組、中危-1 組，IPSS-R-極低危組、低危組和中危組，WPSS-極低危組、低危組和中危組）和相對(duì)高危組［4］。MDS 其生存期差異很大，從數(shù)月到接近十年不等，需根據(jù)預(yù)后分組制定分層治療策略［5］。低危、中危-l 型MDS 造血干細(xì)胞增殖分化異常程度尚低，采用免疫抑制方式治療可達(dá)到較好的療效［6］。環(huán)孢菌素A（ciclosporin A，CsA）為免疫抑制類藥物，可有效抑制T 淋巴細(xì)胞造血抑制因子生成，同時(shí)可作用于細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞，阻止其擴(kuò)值［7］。該藥可顯著改善MDS 患者病情，延緩疾病進(jìn)程。但有臨床研究證明單純CsA 臨床療效有限。我們采用專科中藥制劑回生膠囊聯(lián)合CsA 治療相對(duì)低危組MDS，取得了滿意的療效，現(xiàn)報(bào)總結(jié)道如下。

1 資料方法

1.1 一般資料 本研究納入的60 例MDS 病例，均來(lái)自2015 年7 月至2019 年6 月甘肅省腫瘤醫(yī)院和甘肅省慶陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院確診的相對(duì)低危組MDS 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組30 例，男性18 例，女性12 例；年齡49～75 歲，平均（62.80±9.06）歲；分型：RCUD6 例，RARS 7 例，RCMD 5 例，RAEB-1 2 例；平均病程（6.43±4.10）月。研究組30 例，男性21例，女性9 例；年齡58～73 歲，平均（63.35±9.31）歲；分型：RCUD 5 例，RARS 7 例，RCMD 7 例，RAEB-1 1例；平均病程（6.23±3.92）月。兩組患者一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)。MDS 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［8］及MDS 中國(guó)專家共識(shí)［4］制訂；MDS分型參照“MDS 2008 年WHO 修訂分型標(biāo)準(zhǔn)”［4］制訂；MDS 預(yù)后分層診斷參照2011 年修訂的WPSS 預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)［4］制訂?！皻庋蛔?、伏毒內(nèi)生”的證候診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］和《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》［10］中有關(guān)氣虛、血虛證候辨證標(biāo)準(zhǔn)，以及“‘伏毒’新識(shí)”中有關(guān)“伏毒”證病性特點(diǎn)及辨識(shí)要領(lǐng)制訂［11］。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)。①確診為MDS 的初治病例；②符合相對(duì)低危（WPSS-極低危組、低危組和中危組）預(yù)后分組者（WPSS 積分：0～2 分）；③符合中醫(yī)辨證為伏毒內(nèi)生、氣血不足證者；④年齡在18～75 周歲；⑤初診病例或近一月內(nèi)未應(yīng)用其他中藥方案治療的復(fù)診?。虎揞A(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月以上者；⑦自愿受試該臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)。①不符合納入病例標(biāo)準(zhǔn)者；②伴單純5q-的MDS 患者；③無(wú)臨床癥狀、無(wú)不良預(yù)后核型異常的相對(duì)低危MDS 患者；④有干細(xì)胞移植強(qiáng)烈愿望者；⑤合并其他惡性血液病及惡性腫瘤者；⑥合并嚴(yán)重肝、腎功損害者，或精神疾病，或嚴(yán)重的心理和認(rèn)知功能障礙者；⑦過(guò)敏體質(zhì)者；⑧哺乳或妊娠期患者；⑨受試期間，依從性差，影響試驗(yàn)或臨床療效判定者；⑩受試期間因出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件需中止試驗(yàn)或病情變化需調(diào)整治療方案者。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組。CsA（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950355），起始劑量為3mg/（kg·d），2 周后檢測(cè)CsA 血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度調(diào)整CsA 劑量，維持濃度為100～200μmol/L，最終CsA 的用量為3～5mg（kg·d）。2 月為1 療程，2 療程后結(jié)束試驗(yàn)并評(píng)價(jià)療效。

1.2.2 研究組。研究組口服CsA 3～5mg（kg·d）、回生膠囊（3 粒/次，2 次/d）?；厣z囊（甘肅省慶陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院院制劑室，批準(zhǔn)文號(hào)：甘藥制字Z04101013，規(guī)格：0.45g）。2 月為1 療程，2 療程后結(jié)束試驗(yàn)并評(píng)價(jià)療效。1.2.3 基礎(chǔ)治療。兩組治療期間均給予同樣的基礎(chǔ)治療，如血制品的輸注及粒細(xì)胞集落刺激因子、抗感染藥物的應(yīng)用等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。①外周血象（WBC、Hb、PLT、ANC）及骨髓象檢查；②中醫(yī)證候：面色蒼白或萎黃，皮

膚瘀斑瘀點(diǎn)，痞塊腫塊，疼痛，乏力倦怠，心悸氣短，頭暈?zāi)垦＃院够虮I汗，形寒肢冷，納差食少，腹脹便溏；

③治療前1 療程與治療后1 個(gè)療程總的輸血量及頻

次；④卡氏評(píng)分：治療前后兩組體力狀況的變化情況。1.3.2 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。①生命體征：靜息10min 后的體溫、呼吸、血壓、心率；②血、尿常規(guī)及便常規(guī)+潛血；③肝腎功能：④心電圖。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)。參照《血液病診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)》制訂［8］。總有效率=（基本緩解+部分緩解+進(jìn)步）/病例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。①中醫(yī)證候量化積分標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》［10］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］制訂；②證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］中醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)制訂。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)，不符合參數(shù)檢驗(yàn)條件，采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.001，P=0.317）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床總療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后外周血象變化比較 兩組治療前WBC、ANC、PLT、Hb 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后，組內(nèi)比較顯示，WBC、ANC、PLT、Hb 均有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較顯示，治療組WBC（P=0.038＜0.05）、ANC（P=0.036＜0.05）、Hb（P=0.041＜0.05）明顯優(yōu)于對(duì)照組；兩組PLT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.971＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后骨髓變化情況比較

2.3.1 兩組患者骨髓增生程度比較。兩組治療前骨髓增生程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.595，P=0.552）。治療后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.077，P=0.938）。對(duì)照組治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.603，P=0.000）。研究組治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.944，P=0.047）。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后WBC、ANC、PLT、Hb 的變化比較

表3 兩組患者治療前后骨髓增生度變化比較

2.3.2 兩組患者骨髓病態(tài)造血情況比較。兩組治療前骨髓病態(tài)造血情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.260，P=0.795）。治療后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.559，P=0.576）。對(duì)照組治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.057，P=0.291）。研究組治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.589，P=0.556）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后骨髓病態(tài)造血變化比較

2.4 兩組患者治療前后輸血量比較 兩組患者輸血情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組在減少輸血量、延長(zhǎng)輸血時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療后輸血量比較

2.5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 兩組患者臨床總有效比較，研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.067，P=0.039）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者中醫(yī)證候療效比較［例（%）］

2.6 兩組患者體力狀況變化比較 兩組治療前體力評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組卡氏體力狀況積分較前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組較對(duì)照組卡氏體力狀況積分改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表7。

2.7 兩組患者不良事件記錄 試驗(yàn)過(guò)程中，對(duì)照組4例（20%）、研究組2 例（10%）發(fā)生輕度肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)正常，期間未停藥；兩組治療前后尿常規(guī)、糞常規(guī)、腎功能未見(jiàn)明顯異常。其他不良反應(yīng)：對(duì)照組便秘2 例（10%）、頭昏1 例（5%）、水腫2 例（10%）；研究組便秘1 例（5%）、腹瀉2例（10%）。兩組不良反應(yīng)均為1～2 級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后均能耐受。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表7 卡氏體力狀況評(píng)分比較

3 討論

MDS 歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“虛勞”“發(fā)熱”“急勞”“積聚”“痰核”等范疇。目前，MDS 的中醫(yī)辨證分型尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［12］。普遍認(rèn)為，MDS 為本虛標(biāo)實(shí)之證，整個(gè)病程貫穿脾腎之虛、毒瘀內(nèi)蘊(yùn)，但不同階段病機(jī)各有偏重，提倡遵循個(gè)體化的治療原則。本研究通過(guò)大量文獻(xiàn)研究及反復(fù)臨床實(shí)踐，并借鑒中醫(yī)“伏毒”學(xué)說(shuō)，提出MDS“伏毒內(nèi)生、氣血不足”之病機(jī)理論；以此立論，確立“驅(qū)逐伏毒，促生氣血”的基本治療思路。鑒于，相對(duì)低危組MDS 一般正虛不甚、邪毒不深，此時(shí)患者耐受性尚可，故可從“驅(qū)逐伏毒”入手治療，以“促生氣血”，從而達(dá)到邪去則正復(fù)的目的。又鑒，相對(duì)低危組MDS 之“伏毒”的主要表現(xiàn)形式以“濕毒”、“熱毒”多見(jiàn)，且易轉(zhuǎn)化“瘀毒”等，故確定清熱敗毒，活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)之治則。

回生膠囊是由甘肅省名中醫(yī)、博士生導(dǎo)師夏小軍教授在挖掘民間單方驗(yàn)方的基礎(chǔ)上，集30 多年臨床經(jīng)驗(yàn)，研制而成治療急性白血?。ˋL）、MDS 的純中藥制劑。方中天藍(lán)苜蓿清熱利濕、涼血止血，墓頭回清熱燥濕、止血化瘀，兩藥合用，共為君藥；龍葵清熱解毒、活血消腫，半枝蓮、白花蛇舌草、虎杖、山豆根、青黛清熱敗毒，赤芍涼血活血，夏枯草、炙鱉甲化痰軟堅(jiān)散結(jié)，共為臣藥；仙鶴草、白茅根涼血止血為佐藥；紫河車補(bǔ)腎益精、益氣養(yǎng)血，作為使藥。諸藥合用，共奏清熱敗毒、利濕散結(jié)、活血化瘀之效，且祛邪不傷正，扶正不礙邪，止血而不留瘀。故對(duì)以正虛為本，邪毒為標(biāo)，邪毒貫穿于疾病始末的相對(duì)低危組MDS，可起到標(biāo)本兼治的目的。

回生膠囊相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明［13-14］，回生膠囊能通過(guò)抑制MDS 模型大鼠骨髓增生，改善骨髓病態(tài)造血，升高外周血象中RBC、WBC、PLT、Pb，升高大鼠T 淋巴細(xì)胞亞群的CD3+、CD4+、CD8+水平，減少TNF-α、IFN-γ、IL-6 分泌等作用發(fā)揮抗腫瘤作用?；厣z囊聯(lián)合CsA 治療MDS 模型大鼠有協(xié)同增效作用。據(jù)此推測(cè)，回生膠囊聯(lián)合CsA 可能是通過(guò)升高CD4 及CD4/CD8 比值，以改善MDS 患者GM-CSF 等活性因子的表達(dá)異常，從而調(diào)節(jié)髓系造血干細(xì)胞功能，使其恢復(fù)正常造血秩序；此外，回生膠囊聯(lián)合CsA 通過(guò)減少TNF-α、IFN-γ 的分泌，阻止造血負(fù)調(diào)控因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定骨髓內(nèi)環(huán)境，這也可能是其作用機(jī)制之一。臨床研究結(jié)果表明，回生膠囊聯(lián)合CsA 膠囊對(duì)相對(duì)低危危MDS 臨床治療效果較好，中醫(yī)證候改善明顯，不良反應(yīng)少；并能夠有效改善外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白，同時(shí)可減少輸血等。文獻(xiàn)報(bào)道，單用CsA治療MDS 作用有限，總有效率為64%，與國(guó)外報(bào)道相似［15］。CsA 與其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合連用，其毒副反應(yīng)可能相互疊加，不利于長(zhǎng)期治療?；厣z囊聯(lián)合CsA 治療相對(duì)低危MDS 總有效率高，兩藥聯(lián)合協(xié)同增效、毒副反應(yīng)少，為中西醫(yī)結(jié)合治療相對(duì)低危組MDS 開(kāi)辟了一條新思路、新方法，具有廣闊的推廣應(yīng)用前景。