李瑩 文周 馬風偉 劉志剛 田馳 劉治芳 程澤能

摘 要 目的：研究吉非替尼乳劑單次和多次給藥后在大鼠體內的藥動學特征。方法：將大鼠分為單次給藥組和多次給藥組。單次給藥組大鼠分為吉非替尼原料藥組（50 mg/kg）和吉非替尼乳劑組（50 mg/kg），每組6只，灌胃給藥1次。多次給藥組大鼠分為吉非替尼原料藥組（50 mg/kg）和吉非替尼乳劑組（50 mg/kg），每組8只，連續(xù)灌胃給藥7 d，每天1次。吉非替尼原料藥組大鼠于給藥前和給藥后1、2、2.5、3、3.5、3.75、4、4.25、4.5、6、8、12和24 h取血0.3 mL，吉非替尼乳劑組大鼠于給藥前和給藥后（多次給藥組為給藥7 d后）2、4、6、8、9、10、11、12、13、14、16、24、36和48 h取血0.3 mL，采用高效液相色譜法測定大鼠血漿中吉非替尼的血藥濃度，繪制藥-時曲線，并用DAS 2.0軟件擬合藥動學參數(shù)。結果：單次給藥后，與吉非替尼原料藥組tmax[（2.67±0.75） h]、 MRT0-24 h[（8.68±0.91） h]、MRT0-∞[（14.20±3.45） h]比較，吉非替尼乳劑組tmax[（8.33±4.41） h]、MRT0-48 h[（15.00±1.60） h]、MRT0-∞[（17.60±2.66） h]均顯著增加（P<0.05）。多次給藥后，與吉非替尼原料藥組tmax[（6.79±3.75） h]、AUC0-48 h[（41.10±8.92） mg·h/L]、Vz/F[（16.30±5.45） L/kg]、CLz/F[（0.94±0.19） L/（h·kg）]、MRT0-48 h[（10.10±0.36） h]比較，吉非替尼乳劑組Vz/F[（44.20±30.30） L/kg]、CLz/F[（1.89±1.56） L/（h·kg）]、MRT0-48 h[（16.20±2.52） h]均顯著增加（P<0.05），AUC0-48 h[（38.70±26.20） mg·h/L]顯著減少（P<0.05），tmax[（10.40±3.25） h]增加，但差異無統(tǒng)計學意義。結論：與吉非替尼原料藥比較，單次和多次給藥吉非替尼乳劑，均可延長藥物的達峰時間;本研究結果可為吉非替尼新型給藥系統(tǒng)的研究提供參考。

關鍵詞 吉非替尼;乳劑;單次;多次;高效液相色譜法;藥動學;大鼠

中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）01-0048-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.01.09

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study pharmacokinetic characteristics of single dose and multiple dose administration of Gefitinib emulsion in rats. METHODS： The rats were divided into single administration group and multiple administration group. Single administration group was subdivided into Gefitinib raw medicine group （50 mg/kg， i.g.） and Gefitinib emulsion group （50 mg/kg， i.g.）， with 6 rats in each group， gavage once. Multiple administration group were subdivided into Gefitinib raw medicine group （50 mg/kg） and Gefitinib emulsion group （50 mg/kg）， with 8 rats in each group; they were given relevant medicine intragastricaly for consecutive 7d， once a day. 0.3 mL blood of rats in Gefitinib raw medicine group was taken before medication and 1， 2， 2.5， 3， 3.5， 3.75， 4， 4.25， 4.5， 6， 8， 12 and 24 h after medication; 0.3 mL blood of rats in Gefitinib emulsion group was taken before medication and 2， 4， 6， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 16， 24， 36 and 48 h after administration（Multiple administration group is after 7 d of administration）. HPLC method was used to determine the plasma concentration of gefitinib in rat， and plasma concentration-time curves were drawn. Pharmacokinetic parameters were fitted by using DAS 2.0 software. RESULTS： After single administration， compared with the tmax[（2.67±0.75） h]， MRT0-24 h [（8.68±0.91） h]， MRT0-∞ [（14.20±3.45） h] of Gefitinib raw medicine group， tmax [（8.33±4.41） h]， MRT0-48 h [（15.00±1.60） h]， MRT0-∞ [（17.60±2.66） h] of Gefitinib emulsion group were increased significantly （P<0.05）. After multiple administration， compared with the tmax [（6.79±3.75） h]， AUC0-48 h [（41.10±8.92） mg·h/L]， Vz/F [（16.30±5.45） L/kg]， CLz/F [（0.94±0.19）? ?L/（h·kg）]， MRT0-48 h [（10.10±0.36） h] of Gefitinib raw medicine group， Vz/F [（44.20±30.3） L/kg]， CLz/F[（1.89±1.56） L/（h·kg）]， MRT0-48 h [（16.20±2.52） h] of Gefitinib emulsion group were increased significantly （P<0.05）， AUC0-48 h [（38.70±26.20） mg·h/L] was decreased significantly （P<0.05）， and tmax [（10.40±3.25） h] was increased， without statistical significance. CONCLUSIONS： Compared with Gefitinib raw medicine， single and multiple administration of Gefitinib emulsion can effectively prolong the peak time， the results of this study can provide reference for new delivery system study of Gefitinib.

KEYWORDS? ?Gefitinib; Emulsion; Single; Multiple; HPLC; Pharmacokinetics; Rats

近年來，腫瘤靶向治療技術發(fā)展迅速，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是目前廣泛使用的小分子靶向抗癌藥物。作為第一個獲準上市的EGFR-TKIs，吉非替尼主要用于治療不適于化療或既往接受過化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）[1-3]。EGFR-TKIs的常見不良反應為痤瘡樣皮疹和胃腸道副作用，腹瀉、惡心、嘔吐及消瘦為其胃腸道副作用的主要癥狀，其中腹瀉的發(fā)生率較高[4-6]。文獻報道，無論是一線聯(lián)合治療還是二線單藥治療，服用250 mg吉非替尼片后，27%～58.2%的患者均會出現(xiàn)胃腸道不良反應，其中2.5%～9.9%的患者出現(xiàn)嚴重不良反應[7-8]。目前，EGFR-TKIs的主要劑型為片劑，常見于該類藥物的胃腸道副作用很可能是由于口服給藥后，局部高濃度藥物直接作用于小腸上皮細胞，導致胃腸道黏膜通透性改變引起的[9]。

乳劑屬于微粒分散體系中的粗分散體系，20世紀90年代以來，逐漸引起人們的重視，被認為是一種理想的新型藥物載體[10]。乳劑成本低廉、制備工藝相對簡單、便于廣泛推廣使用。乳劑作為藥物轉運系統(tǒng)，可將藥物包于內相，防止局部高濃度的藥物直接與小腸上皮細胞作用，改變胃腸道黏膜的通透性，在減少藥物的刺激性與毒副作用的同時，提高藥物生物利用度，具有靶向性和緩釋作用[11-14]。本課題組先制備吉非替尼乳劑，然后研究其單次與多次給藥后，吉非替尼在大鼠體內的藥動學特征，以期為吉非替尼新型給藥系統(tǒng)的研究提供一定的實驗基礎。

1 材料

1.1 儀器

AB135-S十萬分之一天平（瑞士Mettler Toledo公司）;BS224s萬分之一天平（德國賽多利斯公司）;T25數(shù)顯型分散機（德國IKA公司）;BA210生物顯微鏡（北京中儀光科科技發(fā)展有限公司）;1200高效液相色譜儀（配有脫氣機、自動進樣器、液相色譜泵、柱溫箱及紫外檢測器），由Chemstation化學工作站系統(tǒng)控制（美國Agilent公司）。

1.2 藥品與試劑

吉非替尼原料藥（南京安格醫(yī)藥化工有限公司，批號：140401，純度：99.8%）;吉非替尼對照品（珠海遠城醫(yī)藥有限公司，批號：140308，純度：99.9%）;鹽酸厄洛替尼對照品（內標，江蘇先聲藥物研究有限公司，批號：140505，純度：99.9%）;甲醇為色譜級，聚山梨酯80、油酸山梨坦、鹽酸和乙酸銨均為分析純;大豆油為市售食用大豆油;水為自制超純水。

1.3 動物

清潔級SD大鼠，體質量（200±20） g，♀♂各半，實驗動物購于中南大學實驗動物學部，動物生產(chǎn)許可證編號：SCXK（湘）2016-0003。

2 方法與結果

2.1 吉非替尼乳劑的制備

取0.045 g吉非替尼原料藥于3 mL純水中，用鹽酸（6 mol/L）調節(jié)pH至藥物完全溶解，加入0.045 g聚山梨酯80，攪拌至澄清，作為水相備用。另取0.643 g油酸山梨坦溶于6 mL大豆油中，作為油相。將兩相混合，室溫下9 400 r/min高速剪切2 min得到質量濃度為5 mg/mL，平均粒徑為1.04 μm的W/O型吉非替尼乳劑。

2.2 吉非替尼血藥濃度的測定

2.2.1 色譜條件

色譜柱：Agilent C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：甲醇-10 mmoL/L乙酸銨水溶液（70 ∶ 30，V/V）;流速：1 mL/min;柱溫：25 ℃;進樣量：20 μL;檢測波長：330 nm。

2.2.2 溶液的制備

（1）吉非替尼對照品溶液：精密稱取10 mg吉非替尼對照品于10 mL量瓶中，甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得質量濃度為1 mg/mL的吉非替尼對照品溶液，于4 ℃冰箱保存。

（2）鹽酸厄洛替尼對照品溶液：精密稱取10 mg鹽酸厄洛替尼對照品于10 mL量瓶中，甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得質量濃度為1 mg/mL的鹽酸厄洛替尼對照品溶液，于4 ℃冰箱保存，臨用前稀釋至10 μg/mL。

2.2.3 血漿樣品的處理方法 取血漿樣品180 μL于1.5 mL EP管中，加入20 μL 10 μg/mL的內標鹽酸厄洛替尼對照品溶液，渦旋30 s，再加入甲醇600 μL，渦旋振蕩3 min，12 000 r/min離心10 min，取上清液700 μL，氮氣吹干，再用100 μL流動相復溶，渦旋振蕩5 min，12 000? ? ? r/min離心10 min，取適量上清液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析。

2.2.4 方法學考察

（1）專屬性試驗。取大鼠空白血漿（不加內標）、空白血漿+吉非替尼（質量濃度為0.039 06 μg/mL）、大鼠灌胃給藥4 h后的血漿樣品，分別按“2.2.3”項下方法處理后，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結果，內標和吉非替尼的保留時間分別為5.2、10.0 min，兩峰互不干擾，峰形良好，且血漿中內源性物質不干擾內標和吉非替尼的測定。高效液相色譜圖見圖1。

（2）線性關系考察。取質量濃度為1 mg/mL的吉非替尼對照品溶液，用甲醇逐級稀釋成質量濃度為50、25、12.5、6.25、3.125、1.562 5、0.781 2、0.390 6 μg/mL的系列吉非替尼對照品工作溶液。分別精密吸取上述溶液20? μL，按“2.2.3”項下方法處理，即得吉非替尼質量濃度為5、2.5、1.25、0.625、0.312 5、0.156 2、0.078 12、0.039 06? ? ? μg/mL的系列標準血漿樣品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。以吉非替尼與內標的色譜峰面積比值為縱坐標（y），以系列標準血漿樣品溶液質量濃度為橫坐標（x），進行線性回歸，得到線性回歸方程y=0.902 5x+0.004 0（r=0.999 5），其吉非替尼質量濃度檢測線性范圍為0.039 06～5 μg/mL。

（3）定量下限與檢測限的考察。取“2.2.4（2）”項下5 μg/mL的標準血漿樣品溶液，逐級稀釋，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積，以信噪比為10 ∶ 1得定量下限，以信噪比為3 ∶ 1得檢測限。結果，吉非替尼的定量下限為0.039 06 μg/mL，檢測限為0.019 53 μg/mL。

（4）精密度與準確度試驗。取吉非替尼適量，加入空白血漿，按照“2.2.3”項下方法，配制吉非替尼低、中、高（0.078 12、0.625、4 μg/mL）質量濃度的血漿樣品，每個濃度平行制備5份。按照“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，測定吉非替尼低、中、高質量濃度的批內精密度、準確度;連續(xù)3 d進樣，計算批間精密度、準確度。結果，吉非替尼低、中、高質量濃度的批內精密度分別為8.0%、1.7%、1.5%（n=5），批內準確度分別為106.5%、101.6%、103.8%（n=5），批間精密度分別為6.2%、2.0%、4.1%（n=3）;批間準確度分別為102.8%、102.1%、102.5%（n=3），符合精密度<15%，準確度均值在標示值的±15%之內的要求。

（5）提取回收率。取吉非替尼適量，加入空白血漿，按“2.2.3”項下方法制備吉非替尼低、中、高（0.078 12、0.625、4 μg/mL）質量濃度血漿樣品溶液，各濃度平行5份，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄經(jīng)提取的吉非替尼峰面積（A1）和內標峰面積（A2）。另取空白血漿樣品，同法預處理至氮氣吹干，在殘渣中加入低、中、高（0.078 12、0.625、4 μg/mL）質量濃度的吉非替尼對照品溶液各20 ?L，加入內標（10 μg/mL）對照品溶液20 ?L，加入流動相60 μL，渦旋振蕩5 min，混勻30 s，各濃度平行5份，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄未經(jīng)提取的吉非替尼峰面積（A1′）和內標峰面積（A2′），按公式（A1/A1′×100%、A2/A2′×100%）分別計算吉非替尼和內標的提取回收率。結果，吉非替尼低、中、高質量濃度的提取回收率分別為97.3%、95.9%、94.2%（n=5），內標的提取回收率為94.5%（n=5），均符合生物樣本測定的相關要求。

（6）穩(wěn)定性試驗。取吉非替尼適量，加入空白血漿，按照“2.2.3”項下方法處理，配制吉非替尼低、中、高（0.078 12、0.625、4 μg/mL）質量濃度的血漿樣品溶液，分別在進樣條件下存放24 h后，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結果，吉非替尼低、中、高質量濃度血漿樣品的測得濃度與標示濃度的偏差在±15%范圍內，表明血漿樣品溶液在進樣條件下放置24 h穩(wěn)定。

2.3 藥動學研究

2.3.1 吉非替尼原料藥給藥溶液的配制

稱取0.1 g羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），少量多次地加入至70～80 ℃的20 mL水中，加入過程中不停攪拌，使CMC-Na充分溶脹，即得0.5% CMC-Na溶液。稱取50 mg吉非替尼原料藥，加入至0.5%的CMC-Na 4 mL中，研磨至無明顯顆粒或塊狀固體，然后繼續(xù)加入0.5%的CMC-Na 6 mL，繼續(xù)研磨至均勻，得吉非替尼質量濃度為5 mg/mL的原料藥給藥溶液，灌胃前搖勻即可。

2.3.2 單次灌胃給予吉非替尼乳劑的藥動學研究

將12只健康SD大鼠隨機分成吉非替尼原料藥組和吉非替尼乳劑組，每組6只（♀♂各半），分別單次灌胃給予吉非替尼原料藥（50 mg/kg，給藥劑量參考文獻[15]，下同）和吉非替尼乳劑（50 mg/kg，以吉非替尼計）。其中，吉非替尼原料藥組于給藥前和給藥后1、2、2.5、3、3.5、3.75、4、4.25、4.5、6、8、12和24 h經(jīng)大鼠眼球后靜脈叢取血0.3 mL。吉非替尼乳劑組于給藥前和給藥后2、4、6、8、9、10、11、12、13、14、16、24、36和48 h經(jīng)大鼠眼球后靜脈叢取血0.3 mL。血液置于肝素化抗凝管內，3 000? ? ? r/min離心10 min分離血漿，-20 ℃保存?zhèn)溆?。按?.2.3”項下方法處理血漿樣品，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，計算血漿中吉非替尼血藥濃度，再利用DAS 2.0 軟件擬合計算相關藥動學參數(shù)，結果以平均值±標準差（x±s）的形式表示，采用t檢驗進行組間比較，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。單次給藥后兩組大鼠體內吉非替尼藥-時曲線見圖2，主要藥動學參數(shù)見表1。

由表1可知，單次給藥后，與吉非替尼原料藥[tmax為（2.67±0.75） h、MRT0-24 h為（8.68±0.91） h、MRT0-∞為（14.20±3.45） h]比較，吉非替尼乳劑組tmax[（8.33±4.41） h]、MRT0-24 h[（15.00±1.60） h]、MRT0-∞[（17.60±2.66） h]均顯著增加（P<0.05）;表明吉非替尼乳劑相比于原料藥具有緩釋效果。

2.3.3 多次灌胃給予吉非替尼乳劑藥動學研究

將16只健康SD大鼠隨機分成吉非替尼原料藥組和吉非替尼乳劑組，每組8只（♀♂各半），分別給予吉非替尼原料藥（50 mg/kg）和吉非替尼乳劑（50 mg/kg），連續(xù)灌胃7 d，每天1次。吉非替尼原料藥組于給藥前（第5、6、7天連續(xù)3 d的給藥前血漿樣品，下同）及第7 d給藥后0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、6、8、12、24 h眼眶取血0.3 mL;吉非替尼乳劑組于給藥前和第7 d給藥后2、4、6、8、9、10、11、12、13、14、24、36、48 h眼眶取血0.3 mL。血液置于肝素化抗凝管內，3 000 r/min離心10 min分離血漿，-20 ℃保存待測。按“2.2.3”項下方法處理血漿樣品，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，計算血漿中吉非替尼血藥濃度，再利用DAS 2.0 軟件擬合計算相關藥動學參數(shù)。多次給藥后兩組大鼠體內吉非替尼藥-時曲線見圖3，多次給藥后兩組大鼠體內吉非替尼的藥動學參數(shù)見表2。

由表2可知，多次給藥后，與吉非替尼原料藥組tmax[（6.79±3.75） h]、AUC0-48 h[（41.10±8.92） mg·h/L]、Vz/F[（16.30±5.45） L/kg]、CLz/F[（0.94±0.19） L/（h·kg）]、MRT0-48 h[（10.10±0.36） h]比較，吉非替尼乳劑組Vz/F[（44.20±30.30） L/kg]、CLz/F[（1.89±1.56） L/（h·kg）]、MRT0-48 h[（16.20±2.52） h]均顯著增加（P<0.05），AUC0-48 h[（38.70±26.20） mg·h/L]顯著減少（P<0.05），tmax[（10.40±3.25） h]增加，但差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

3.1 吉非替尼乳劑的制備

乳化劑的類型、親水親油平衡值（HLB）、藥物含量、乳劑的油水比例、乳劑制備過程中的剪切速度、乳化時間和溫度等因素均會影響乳劑的穩(wěn)定性[11]。非離子型乳化劑毒性低、相容性好、不易發(fā)生配伍變化、對pH的改變和電解質均不敏感，因此本研究選擇非離子型乳化劑。試驗前期考察并篩選了以上影響乳劑穩(wěn)定性的因素，最終選擇聚山梨酯80、油酸山梨坦合用作為乳化劑，當其含量為8%、HLB為5、油水體積比為2 ∶ 1、剪切速度為9 400 r/min、溫度為室溫、時間為2 min時乳劑的穩(wěn)定性最好。本研究制備的乳化劑穩(wěn)定性及流動性好，符合動物實驗的給藥要求。

3.2 測定方法的選擇及優(yōu)化

本試驗采用高效液相色譜法測定大鼠血漿中吉非替尼的血藥濃度，根據(jù)侯遠鑫等[15]的報道，對方法進行優(yōu)化。吉非替尼性質穩(wěn)定，不易氧化和分解。相對于低溫真空干燥法，氮吹法處理血漿樣本具有省時、操作方便、容易控制等特點。本檢測方法操作簡單、專屬性強、靈敏度高，不受血漿內源物質的干擾，并成功地用于吉非替尼乳劑的藥動學研究。

3.3 藥動學研究

查閱美國FDA網(wǎng)站藥品數(shù)據(jù)庫，吉非替尼臨床前研究結果顯示，以50 mg/（kg·d）的劑量連續(xù)灌胃14 d可以觀察到大鼠體質量減輕、攝食量減少的胃腸道副作用[15]。吉非替尼的主要劑型為片劑，其胃腸道副作用很可能是由于口服給藥后，局部高濃度藥物直接作用于小腸上皮細胞，導致胃腸道黏膜通透性改變引起的。因此，本研究選擇的給藥劑量為50 mg/kg。

綜上所述，吉非替尼單次和多次給藥后，均可延長藥物的達峰時間，可為吉非替尼新型給藥系統(tǒng)的研究提供參考。

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（收稿日期：2019-07-14 修回日期：2019-08-29）

（編輯：唐曉蓮）